Mariangela Maluf
Paulo Marcelo Perin

INTRODUÇÃO

À medida que o espectro das doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) foi aumentando nas últimas décadas, suas conseqüências médicas e sociais na gestação tornaram-se mais evidentes. Quando todas as DSTs são consideradas em conjunto, elas representam uma das complicações clínicas mais comuns da gravidez. Os agentes sexualmente transmissíveis presentes na gestação podem ter um papel etiológico importante em complicações obstétricas tais como a perda gestacional (gravidez ectópica, abortamento espontâneo, óbito fetal), a prematuridade e, as infecções materna puerperal e fetal congênita e/ou perinatal. O rastreamento, identificação, educação e tratamento deveriam ser componentes importantes da assistência pré-natal de mulheres com risco aumentado para estas infecções. Deste modo, a investigação pré-natal rotineira para as DSTs mais comuns deveria incluir a pesquisa de sífilis, gonorréia, Chlamydia trachomatis, vírus da hepatite B, vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e o papilomavírus humano (HPV).

Os dois agentes microbianos venéreos clássicos, a Neisseria gonorrhoeae e o Treponema pallidum, têm efeitos pronunciados na gestação, mas as medidas para o diagnóstico e o tratamento destas neste período estão prontamente disponíveis e são empregadas de maneira rotineira quando necessário. Contudo, certos patógenos tais como a Chlamydia trachomatis, o Streptococcus do grupo B, o Citomegalovírus, o vírus Herpes simplex (HSV-2), o Parvovírus humano B19 e o Papilomavírus humano (HPV) são mais comuns na gestação e, em geral, menos diagnosticados e de difícil tratamento em certos casos, o que representa hoje um dilema muito maior ao obstetra. Adicionalmente, a gestação modifica de maneira importante a apresentação clínica de várias DSTs, causando um problema específico para o diagnóstico e tratamento destas doenças. Certos agentes, como a Candida albicans, determinam o aparecimento da doença com maior freqüência na gestação. Outros, como o HPV, têm a sua virulência aumentada e, alguns como o Streptococcus do grupo B, produzem doenças principalmente durante o período neonatal.

Embora a gestante seja mais susceptível a certas infecções do trato genital inferior tais como a Candida albicans ou verrugas genitais, são as infecções da placenta, do feto, do útero e das trompas de Falópio que tornam os efeitos das DSTs na gestação particularmente importantes. A infecção anterior à gestação pode influenciar o processo de implantação, causando a gravidez ectópica. Por outro lado, infecções durante a gestação pode resultar em abortamento espontâneo, corioamnionite, prematuridade, óbito fetal e infecções fetais congênitas. No momento do parto, a presença de infecção genital pode resultar em complicações materna e/ou fetal. A susceptibilidade das gestantes a estas infecções pode ser aumentada tanto por alterações dos seus mecanismos de defesa (supressão da imunocompetência materna), afetando deste modo a história natural da infecção, como por alterações de estruturas anatômicas e da flora microbiana cervico-vaginal.

A infecção do trato genital pelo HPV representa a doença viral sexualmente transmissível mais comum na atualidade, afetando cerca de 20% a 40% da população feminina sexualmente ativa e é um problema importante de saúde pública devido à sua associação evidente ao câncer do colo uterino na mulher e potencial a outras doenças malignas ano-genitais. O HPV, um vírus de DNA que infecta as células epiteliais estratificadas de maneira específica, pode causar um espectro variado de doenças na mulher, que incluem desde o aparecimento de lesões benignas da genitália externa e interna (verrugas genitais), até o desenvolvimento de displasia cervical e do câncer do colo uterino. Mais de cem tipos de HPV foram identificados e cerca de 40 podem infectar o epitélio do trato genital feminino 39. Os diferentes tipos de HPV genital foram agrupados de acordo com suas similaridades genéticas e divididos em três categorias distintas de acordo com o seu potencial oncogênico: a) tipos de risco elevado; b) tipos de risco intermediário e; c) tipos de risco baixo. O grupo de potencial oncogênico baixo (tipos 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81 e CP6108) está associado às verrugas genitais (condiloma acuminado) e, em alguns casos às lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau (LSIL), porém raramente aos cânceres invasivos. O grupo de potencial oncogênico elevado (tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82) é comumente detectado em mulheres com lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau (HSIL) e cânceres invasivos. Os tipos 26, 53 e 66 fazem parte do grupo de risco intermediário. Embora estes tipos estejam associados a HSIL, eles são raramente detectados em carcinomas invasivos 91.

Na gestação, a infecção genital pelo HPV pode determinar motivos adicionais de preocupação por razões distintas que envolvem alterações em sua história natural de evolução e limitações importantes das opções terapêuticas. Em primeiro lugar, as infecções clinicamente aparentes da mucosa genital pelo HPV ocorrem com maior freqüência na gestação, levando ao aparecimento de verrugas genitais que crescem rapidamente e que podem causar a obstrução mecânica do canal de parto no final da gestação 115. Adicionalmente, as alterações do sistema imunológico e do trato genital da gestante podem contribuir para a rápida progressão da neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) para o carcinoma cervical na gestação 114. A exposição perinatal ao vírus durante o parto pode resultar no desenvolvimento de papilomatose laríngea na infância 106. Finalmente, a modalidade terapêutica mais comum utilizada para o tratamento da doença, a qual envolve a aplicação tópica de drogas citotóxicas (p.ex: podofilina), é contra-indicada durante a gestação 24.

Neste capítulo os aspectos epidemiológicos, a patogênese, as manifestações clínicas, o diagnóstico, as complicações obstétricas, a transmissão perinatal e as modalidades terapêuticas disponíveis para o tratamento da infecção pelo HPV na gestação serão descritos e avaliados.

EPIDEMIOLOGIA

A prevalência do HPV no trato genital feminino varia amplamente, dependendo da técnica de detecção utilizada e da população avaliada. Em mulheres com exame ginecológico e citologia cervical normais, a incidência do HPV é de cerca de 6%. Porém, em pacientes portadoras de neoplasia cervical a taxa de detecção deste vírus pode ser superior a 60%. O caráter transitório da infecção genital pelo HPV torna difícil uma definição precisa de sua incidência ou prevalência na população feminina. As estimativas de incidência ou prevalência desta infecção que são baseadas apenas nas lesões genitais aparentes geralmente são subestimadas, pois a maioria das infecções genitais causadas pelo HPV é sub-clínica e sua identificação é feita apenas através de citologia, de colposcopia, de biópsia ou de técnicas de detecção do DNA viral (amplificado ou não). A prevalência da infecção pelo HPV em mulheres assintomáticas em idade reprodutiva varia de 5% a 40% 74 e em mulheres jovens sexualmente ativas de 25% a 45% 18,66. Recentemente, um exame sorológico baseado em alvos antigênicos específicos para os diferentes tipos de HPV foi desenvolvido. Estudos de soro-prevalência utilizando esta tecnologia demonstraram uma incidência de anticorpos para o HPV do tipo 16 de cerca de 3% a 43% e de anticorpos para o HPV dos tipos 6 ou 11 de cerca de 9% a 25% em mulheres sem evidências clínicas de infecção por este vírus 63,97,152.

Dados de estudos populacionais sugerem que a incidência da infecção genital pelo HPV, incluindo aquela por tipos de baixo potencial oncogênico, diminui com a idade a partir dos 25 anos 52,66. A idade, portanto, representa um fator importante na determinação da persistência da infecção pelo HPV. A detecção do HPV em mulheres jovens traduz-se com freqüência como uma infecção adquirida recentemente e de provável caráter transitório. Por outro lado, a detecção desta infecção em mulheres mais velhas, principalmente aquela por tipos virais de elevado potencial oncogênico, reflete a propensão deste grupo etário a uma infecção persistente 52,66.

Vários estudos avaliaram a prevalência da infecção pelo HPV em mulheres grávidas. Contudo, o quadro geral das taxas de infecção pelo HPV na gestação apresentado na literatura médica é inconsistente, variando de 5% a 50% 71,137. O conflito entre os resultados observados pode estar relacionado a diferentes fatores que incluem a escolha do método utilizado para a detecção do vírus, diferenças nos fatores de risco (tabagismo, promiscuidade, baixo nível sócio-econômico, associação a outras doenças sexualmente transmissíveis, antecedentes de displasia cervical ou de verrugas genitais) da população analisada e diferenças metodológicas entre os estudos (grupos de comparação mal caracterizados, idade gestacional não específica para a coleta das amostras, idade materna não comparada). O único achado consistente entre todos os estudos de prevalência da infecção pelo HPV na gestação é representado pelo declínio significativo desta à medida que a idade materna aumenta 38,45,50,92,137. Estudos que estratificaram a idade materna para a identificação de possíveis diferenças da incidência desta infecção de acordo com a faixa etária, observaram taxas de detecção do vírus variando de 19% a 40% no grupo de gestantes jovens (idade inferior a 25 anos) em oposição à taxa de 10% a 20% no grupo de gestantes com idade superior a 25 anos 38,45,67,71,130. Este mesmo padrão foi observado no grupo controle (pacientes não-grávidas) destes estudos.

Entre os obstetras, existe uma impressão geral de que há um aumento significativo da prevalência da infecção pelo HPV durante a gestação e esta observação empírica, baseada na experiência clínica, é amplamente aceita sem questionamentos. Contudo, poucos estudos controlados suportam ou refutam este conceito. A presença de diferentes fatores de risco independentes para a positividade do HPV (idade, freqüência de contato sexual, número de parceiros, tabagismo, antecedente de outras doenças sexualmente transmissíveis, etc.) limitam de maneira importante a comparação da prevalência desta infecção entre mulheres grávidas ou não. Os estudos epidemiológicos realizados para avaliar o provável efeito da gestação na detecção da infecção pelo HPV foram incapazes de mostrar alterações significativas em relação ao grupo controle de mulheres não-grávidas (Tabela 15.1).

A incidência desta infecção, considerando-se apenas as pacientes sem antecedentes clínicos e com resultado normal de colpocitologia oncótica, variou de 9% a 16% no grupo de gestantes e de 9% a 15% no grupo de pacientes ginecológicas, não revelando diferença significativa entre os grupos 28,38,67,125,130. Por outro lado, apenas dois estudos demonstraram uma incidência significativamente maior das taxas de infecção pelo HPV e de detecção dos tipos de risco elevado (HPV 16 e 18) no grupo de gestantes (28% a 31% e 25% a 42%, respectivamente) quando comparadas àquelas do grupo de não-gestantes (12% a 19% e 11% a 20%, respectivamente) 50,114.

Estudos realizados para avaliar especificamente a distribuição genotípica do DNA do HPV, comparando as populações de mulheres grávidas e não-grávidas, demonstraram uma taxa similar de incidência quer para os tipos de risco elevado (4% e 5%, respectivamente) quer para os tipos de risco baixo (1% e 3%, respectivamente) nas duas populações de pacientes (Tabela 15.2) 27,38,125.

Recentemente, avaliou-se a prevalência e a genotipagem do DNA do HPV em gestantes com resultado anormal do exame de colpocitologia oncótica. Neste sub-grupo específico de pacientes, as taxas de detecção do vírus variaram de 48% a 89% 6,80 e foram maiores do que aquelas observadas no grupo de gestantes com exame colpocitológico normal 28,38,67,125,130. Contudo, apesar das alterações hormonais e imunológicas verificadas na gestação, Lu et al. 80 observaram que a prevalência do DNA do HPV no grupo de pacientes com diagnóstico de células escamosas atípicas foi similar em mulheres grávidas (88,6%) e não grávidas (83,8%) e que os tipos de HPV de risco elevado foram encontrados na maioria dos casos (83,9%), descartando deste modo um possível efeito da gestação sobre o aumento da prevalência da infecção pelo HPV.

A produção de cápsides (capas protéicas que recobrem o ácido nucléico) do HPV em laboratório proporcionou o desenvolvimento de ensaios imunológicos para a detecção de anticorpos séricos contra os antígenos do HPV 29,139. O uso destes ensaios demonstrou que não só o DNA do HPV presente em secreções genitais, mas também, a manifestação clínica da infecção pelo vírus (verrugas genitais e lesões intra-epiteliais escamosas) estão associados à presença de anticorpos séricos contra o HPV 73. A utilização desta tecnologia em estudos de soro-prevalência demonstrou que em mulheres sem evidência clínica de infecção pelo HPV, cerca de 3% a 43% têm anticorpos contra o HPV do tipo 16 e cerca de 9% a 25% têm anticorpos contra o HPV dos tipos 6 ou 11 63,97,152. A análise dos fatores de risco mostra que a soro-positividade para o vírus correlaciona-se com o aumento do número de parceiros sexuais. Na população obstétrica sem manifestações clínicas da infecção pelo HPV, cerca de 30% das gestantes apresentam anticorpos contra o HPV, sendo esta prevalência similar àquela observada no grupo de mulheres não grávidas 20,60,118. Contudo, a soro-reatividade ao HPV no primeiro trimestre da gestação é significativamente maior do que aquela observada no segundo e terceiro trimestres, indicando uma redução da resposta humoral à infecção pelo HPV ao longo da gestação 118.

A análise longitudinal da prevalência da infecção pelo HPV nos diferentes trimestres da gravidez em pacientes com citologia cervical normal foi incapaz de demonstrar um aumento significativo desta incidência associado à evolução da gestação, variando de 8% a 31% no primeiro trimestre e de 23% a 40% no terceiro trimestre 51,87,125. Por outro lado, um estudo recente realizado em uma população feminina com citologia cervical anormal, comparou as taxas de detecção do HPV dos tipos de risco elevado em gestantes a cada trimestre da gestação e no período puerperal com aquelas de mulheres não-grávidas monitoradas em intervalo trimestral 96. O grupo de mulheres não-grávidas apresentou taxas de prevalência do HPV dos tipos de risco elevado de 64%, 57%, 53% e 50% nos quatro intervalos trimestrais analisados deste o início do estudo. Estas taxas foram maiores do que aquelas observadas nos três trimestres da gestação e no período puerperal do grupo de gestantes (50%, 44%, 45% e 31%, respectivamente), embora apenas a taxa da última avaliação tenha mostrado diferença significativa (p=0.004) entre os grupos. A comparação pareada das taxas de prevalência do HPV dos tipos de risco elevado observada nos diferentes trimestres da gestação com aquela do período puerperal mostrou uma redução significativa destas taxas, fenômeno não observado no grupo de mulheres não-grávidas. Este fato mostra uma tendência ao aumento da capacidade de eliminação do vírus durante o terceiro trimestre da gestação e, principalmente, no período puerperal, sugerindo que a redução da resposta imune contra o HPV, verificada nos dois primeiros trimestres da gestação é efetivamente revertida no período puerperal. Estudos direcionados para a avaliação da evolução da HSIL durante a gestação bem como da taxa de regressão desta lesão no período puerperal confirmaram estes achados 103,156. A identificação deste fenômeno tem implicações clínicas importantes com relação ao seguimento e tratamento deste grupo de pacientes, reforçando o conceito de uma abordagem conservadora.

PATOGÊNESE

Os diferentes tipos de HPV conhecidos apresentam uma organização estrutural e genômica similares. O HPV é um vírus sem envelope que contem um genoma de DNA circular de dupla hélice, com cerca de 7800 a 7900 pares de bases e uma cápside icosaédrica. O genoma viral consiste de vários genes e sua organização pode ser dividida em três regiões principais: 1) Região Reguladora Não Codificadora – região que contém seqüências que controlam a transcrição através da RNA polimerase e está localizada ao lado da região codificadora inicial; 2) Região Codificadora Inicial – região que contém vários dos genes envolvidos na replicação viral que são expressos imediatamente após a infecção da célula hospedeira pelo vírus e; 3) Região Codificadora Tardia – região que contém os genes que serão expressos tardiamente após a infecção viral e está dividida em duas estruturas de leitura aberta (“open reading frame” – ORF): a) L1 – porção maior da região codificadora tardia, responsável pela formação da cápside viral e; b) L2 – porção menor da região codificadora tardia, responsável pelo empacotamento do DNA viral com os outros produtos dos genes 31. A expressão dos genes da região codificadora inicial controla a replicação, transcrição e transformação celular do DNA viral e, adicionalmente, tem um papel na proliferação celular não controlada. Os produtos codificados pelos genes E1 e E2 são críticos para a replicação viral. Os produtos do gene E2 do HPV não atuam apenas na transcrição viral, mas devido ao fato de que a transcrição do E2 é freqüentemente corrompida, a estrutura de leitura aberta do gene E2 é também a região mais significativa para a integração do HPV no genoma do hospedeiro. Como resultado, a função reguladora normal do E2 é perdida, resultando na expressão exagerada das onco-proteínas E6 e E7.

Por outro lado, os genes E6 e E7 codificam, além dos produtos para a replicação viral, onco-proteínas que têm um papel fundamental na imortalização e transformação da célula hospedeira. As proteínas virais E6 e E7, produzidas pelo HPV de tipos de risco elevado, são críticas para a transformação maligna devido à sua capacidade de se ligar e inativar as proteínas celulares codificadas pelos genes supressores tumorais p53 e retinoblastoma (Rb) do hospedeiro, respectivamente. A capacidade de ligação destas proteínas produzidas pelo HPV dos tipos de risco elevado é muito maior do que a observada para aqueles de tipos de risco baixo 90. A função do p53 é salvaguardar a integridade do genoma celular, através do controle da transição da fase G1 (período durante a interfase do ciclo celular entre a mitose e a fase S) para a fase S (fase do ciclo celular durante a qual ocorre a replicação do DNA) e da apoptose celular 143. A onco-proteína E6 inativa a proteína 53 por aumento de sua degradação e, as células que expressam esta onco-proteína demonstram uma instabilidade cromossômica, progressão aberrante do ciclo celular e resistência à apoptose, alterações que aumentam de maneira dramática a probabilidade de transformação maligna das células infectadas pelo HPV. Adicionalmente, a interação da onco-proteína E6 com outras proteínas da célula hospedeira que estão envolvidas na expressão gênica transcricional, adesividade celular, transdução, supressão tumoral e regulação da telomerase, contribui para a imortalização celular e progressão tumoral 3. Em células normais, a proteína Rb forma complexos com os fatores de transcrição da família E2, particularmente o E2F, o qual é um dos principais reguladores da transição G1/S do ciclo celular 150. Estes complexos regulam negativamente o crescimento celular através da repressão da transcrição dos genes E2 dependentes. Nas células infectadas pelo HPV dos tipos de risco elevado, a onco-proteína E7 facilita a liberação do E2F da proteína Rb, dissociando desta forma o complexo E2-Rb e liberando o E2, o qual estimula a transcrição dos genes E2 dependentes e permite que a replicação do DNA ocorra, alterando desta maneira o mecanismo de controle do crescimento celular. Adicionalmente, a onco-proteína E7 induz a amplificação dos centríolos, através da dissociação da duplicação dos centrossomos da divisão celular. Este fato resulta em um número aberrante de centrossomos, o que contribui para a transformação maligna 43. Deste modo, a inativação das proteínas p53 e Rb pelas onco-proteínas virais E6 e E7 causa a perda do controle da entrada das células na fase S e parece ser o componente central do processo de transformação maligna do câncer do colo uterino. A instabilidade genética resultante pode permitir, através de co-fatores adicionais ou de mutações ao acaso, um aumento da lesão celular e cromossômica pelo HPV, promovendo a transição de uma infecção assintomática para a displasia e o carcinoma.

A infecção aguda pelo HPV ocorre provavelmente devido à perda da integridade da mucosa ou da pele do trato genital. O vírus penetra inicialmente as células da camada basal do epitélio e sofre a maturação à medida que progride através das camadas para-basal, espinhosa e granular. Uma vez presente na camada granular do epitélio, observa-se a replicação do DNA viral, a síntese das proteínas da região codificadora tardia e, finalmente, a montagem das partículas virais. Após a exposição ao HPV, a infecção aguda com replicação viral pode seguir quatro cursos diferentes:

1) Infecção Transitória – na qual há a perda do genoma do HPV e a maioria das mulheres fica livre do vírus;

2) Infecção Clínica – na qual partículas virais intactas são formadas através de replicação vegetativa do genoma do HPV e se manifesta através da proliferação das células do epitélio escamoso, o que determina a formação de tumores benignos (verrugas genitais e condiloma);

3) Infecção Latente – na qual o genoma do HPV é estabilizado como um epissoma não integrado e permanece na célula hospedeira sem causar qualquer alteração clínica ou morfológica do epitélio escamoso, sendo evidenciada apenas através das técnicas de detecção do DNA viral e;

4) Infecção Persistente – na qual o genoma do HPV sofre replicação e expressão e pode tornar-se integrado ao genoma do hospedeiro. A integração viral resulta na perda do controle que as onco-proteínas ou os supressores tumorais críticos exercem sobre a proliferação celular determinando o desenvolvimento de lesões cancerosas.

Uma vez que a manifestação clínica da infecção pelo HPV resulta de uma complexa interação entre o tipo viral, o ambiente hormonal e a resposta dos sistemas imunes celular e humoral da paciente, qualquer situação (fisiológica ou patológica) que altere um destes componentes pode favorecer a expressão do HPV e a manifestação da doença. A gestação, devido às alterações características do seu ambiente hormonal, no qual se verifica um aumento de até cem vezes nos níveis séricos de estrógenos e de progesterona, e do seu estado de imunossupressão, com redução da resposta imune humoral e celular, pode influenciar de maneira significativa a replicação viral e a evolução natural da infecção pelo HPV (Fig. 15.1).

Evidências laboratoriais e clínicas implicam os hormônios esteróides como possíveis co-fatores do HPV na proliferação epitelial e transformação celular maligna. Estudos in vitro e in vivo avaliando os efeitos do ambiente hormonal sobre o comportamento biológico do HPV demonstraram que a expressão gênica do HPV (tipos 16 e 18) encontra-se aumentada na presença de estrógeno 30,84 ou de progesterona 30,84,85,157. A infecção pelo HPV é mais comum em mulheres grávidas do que em não-grávidas 114 e uma progressão mais rápida da NIC para o carcinoma cervical foi relatada na gestação 6. A prevalência do HPV do tipo 16 é maior em esfregaços cervicais obtidos de mulheres grávidas, fato que poderia ser explicado pelo aumento da replicação viral resultante dos elevados níveis de estrógeno e de progesterona presentes na gestação 50. Paralelamente, o uso prolongado de anticoncepcionais orais está correlacionado ao aumento da taxa de detecção do vírus em usuárias 65, ao aumento do risco relativo de manifestação do condiloma acuminado 109 e seria um fator de risco para a HSIL e para o câncer cervical 94,105,158. Adicionalmente, nota-se um aumento da eficiência da transformação oncogênica dos queratinócitos pelo DNA do HPV in vitro na presença de progestágenos dos anticoncepcionais orais 104.

Os hormônios esteróides podem interferir na persistência da infecção pelo HPV através de vários mecanismos (Tabela 15.3).

Estes hormônios podem aumentar o nível de expressão dos genes virais E6 e E7, os quais são necessários para atividade oncogênica do HPV dos tipos de risco elevado. No câncer cervical, o DNA deste vírus esta geralmente integrado no genoma do hospedeiro, determinando com freqüência a perda da proteína E2. Uma vez que as proteínas E2 e E7 do HPV do tipo 16 são necessárias para a replicação e modulação da expressão gênica viral e para a transformação celular, respectivamente, a integração viral resultaria na expressão desregulada das proteínas E6 e E7. Vários estudos demonstraram que as proteínas E2 e E7 poderiam gerar um sinal intracelular pró-apoptótico em linhagens celulares transformadas ou não pelo HPV 113,147,148. O estrógeno e a progesterona amplificam os níveis de morte celular induzida pela proteína E2 148. Adicionalmente, os esteróides sexuais podem interferir com as funções dos genes envolvidos na regulação do ciclo celular e de sua morte programada, através da inibição da trans-ativação transcricional mediada pela proteína 53. A expressão exagerada da proteína E6 do HPV do tipo 16 pode bloquear a apoptose induzida pelas proteínas E2 e E7 147. Deste modo, durante a infecção viral, os sinais pró-apoptóticos gerados por estas proteínas são contra-balançados pela atividade anti-apoptótica da proteína E6. Os eventos de integração aleatória que quebram o gene E2 do HPV do tipo 16 perturbariam o equilíbrio entre os sinais pró e anti-apoptóticos, resultando em células que são mais propensas à proliferação e, portanto, à produção do câncer cervical 113. Na perda desta proteína, o estrógeno e a progesterona representariam um fator de risco na carcinogênese cervical tanto através de seus efeitos diretos sobre o HPV ou sobre a expressão gênica celular.

Em ratos transgênicos para o HPV do tipo 18, a expressão gênica viral aumentou de maneira significativa durante a gestação e em resposta à administração exógena de estrógeno e progesterona 84. Estes hormônios causam este efeito através da ativação da expressão da beta-galactosidase da região codificadora inicial do HPV presente no epitélio genital 86. Finalmente, os hormônios esteróides podem induzir à perda da capacidade de resolução espontânea de lesões cervicais menores induzidas pelo HPV, através da inibição da expressão dos antígenos do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) tipo I (MHC-I: HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ) e tipo II (MHC-II: HLA-A, HLA-B e HLA C). Deste modo, os eventos de integração do HPV no epitélio cervical estão correlacionados à supressão hormônio-dependente do MHC, a qual determinaria a perda do reconhecimento tumoral pelos linfócitos T citotóxicos 11.

A imunidade celular tem um papel crítico na expressão do HPV e no risco do desenvolvimento de câncer no trato genital inferior. A ativação das células do sistema imune do hospedeiro após o contato com um antígeno viral é freqüentemente rápida, com a liberação local de citocinas em cerca de 24 a 48 horas a partir da detecção do vírus. Dentro de 3 a 5 dias após o início da infecção, células T ativadas migram para os linfonodos regionais nos quais linfócitos T citotóxicos antígeno-específicos são criados. Os linfócitos T citotóxicos antígeno-específicos CD4 produzem anticorpos e os linfócitos T citotóxicos antígeno-específicos CD8 retornam ao sítio da infecção dentro de 1 a 2 dias para aumentar a resposta imune celular. Esta resposta imune elimina a infecção e fornece imunidade através da retenção dos linfócitos T-helper e da memória dos linfócitos T citotóxicos ao antígeno viral. Contudo, a detecção do HPV pelo sistema imune do hospedeiro é muito mais lenta e, conseqüentemente, a resposta imunológica ao antígeno viral é retardada de maneira significativa em comparação às outras infecções virais. Esta situação é decorrente do fato de que durante todo o processo de replicação viral, às células epiteliais (queratinócitos) infectadas pelo HPV permanecem intactas, não havendo desta forma a exposição do genoma do HPV ao sistema imune 35.

Os efetores primários da resposta imune ao HPV são as células de Langerhans, os queratinócitos e os linfócitos intra-epiteliais, que estão presentes na epiderme e no epitélio cervical. As células de Langerhans expressam os genes do MHC-II e são responsáveis pelo reconhecimento e processamento do antígeno viral e pelo recrutamento dos linfócitos T CD4, necessários para a resposta imune local. Os linfócitos T CD4 produzem o interferon gama (IFN?), o qual induz as células MHC-II. Devido a alterações únicas de sua seqüência de nucleotídeos, alguns tipos do HPV possuem uma capacidade de alterar não só a reação MCH-II, mas também o número e a função das células de Langerhans, prejudicando deste modo a resposta imune e garantindo a sua sobrevivência 82. Uma série de eventos similares ocorre com o MHC-I. Os linfócitos T CD8 reconhecem os antígenos MHC-I que estão ligados aos antígenos virais, formam complexos e apresentam estes ao sistema imune para a sua destruição. Parte deste sistema requer uma secreção apropriada de citocinas pelas células de Langerhans e queratinócitos infectados, as quais são responsáveis pela mediação das reações imune e inflamatória da infecção viral. Como conseqüência da infecção pelo HPV de tipos de risco elevado, especialmente o HPV 16, os queratinócitos são anormais e não produzem níveis apropriados de citocinas, as células de Langerhans encontram-se alteradas em número e em função, a atividade do MHC-I e MHC-II é suprimida e, o resultado final é representado por uma resposta imune ineficaz com persistência da infecção viral e crescimento celular desregulado.

A gestação requer adaptações fisiológicas de todos os sistemas maternos, incluindo o seu sistema imune. As alterações deste sistema representam um estado de imuno-tolerância seletiva aos antígenos MHC paternos no qual a imunossupressão e imuno-modulação devem ocorrer simultaneamente à competência imune para a defesa contra os micro-organismos. Contudo, durante a gravidez, as células imunes circulantes sofrem modificações em número, fenótipo, função e capacidade de produzir fatores solúveis, tais como as citocinas. Dentro da população de linfócitos T, o subgrupo de linfócitos T helper (Th) auxilia outras células imunes produzindo citocinas e o subgrupo de linfócitos T citotóxicos (Tc) atua diretamente na destruição de células infectadas. Adicionalmente, os linfócitos T podem ser classificados em diferentes subgrupos funcionais baseando-se no seu perfil de produção de citocinas. As células T do tipo 1 (Th1) produzem, por exemplo, o interferon-? (IFN-?), a interleucina-2 (IL-2) e o fator de necrose tumoral-? (TNF- ?), os quais promovem a resposta imune celular. Por outro lado, as células T do tipo 2 (Th2) produzem IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 que atuam auxiliando a resposta imune humoral 89. A partir de estudos experimentais, Wegmann et al. 149 foram os primeiros a propor o conceito de que a gestação é responsável pelo desvio da resposta imune de Th1 para Th2 sendo, portanto, um fenômeno Th2, importante para a evolução bem sucedida da gestação. Contudo, esta situação torna a gestante mais propensa a infecções cujo controle depende da resposta imune Th1, uma vez que a eliminação de vírus ou de outros patógenos intracelulares é menos eficaz para a resposta imune humoral. Adicionalmente, uma diminuição não só do número de células natural killer (NK) periféricas mas também de sua produção de IFN-? são notados na gravidez 145. Estas alterações do número e da atividade das células NK durante a gestação também são consistentes com o desvio da resposta imune celular para a humoral, observado nesta condição fisiológica. Por outro lado, a supressão específica da resposta imune celular materna na gestação parece ser compensada por um aumento de sua imunidade natural, através da modificação funcional dos monócitos e granulócitos, os quais apresentam um aumento significativo da expressão de várias moléculas de adesão 112. Embora a imunidade natural seja essencial para a resposta à infecção bacteriana extracelular, sua eficácia para o controle de infecções virais ou de outros patógenos intracelulares é menor do que aquela observada para a resposta imune celular, tornando as gestantes desta maneira mais sensíveis a estas infecções.

Observações clínicas de condições que determinam um estado de imunossupressão demonstram uma maior freqüência da identificação de verrugas genitais nesta situação. Um aumento da incidência destas verrugas e de NIC em pacientes receptoras de transplante renal foi observado 61,101 e a taxa de progressão de lesões neoplásicas do colo uterino associadas à infecção genital pelo HPV foi significativamente maior em mulheres infectadas com o HIV 55. Infecções clinicamente aparentes da mucosa genital pelo HPV ocorrem com maior freqüência durante a gestação e apresentam uma elevada taxa de regressão após o parto. Este fato estaria associado à redução das respostas imunes humoral (diminuição da soro-reatividade) e celular (diminuição da concentração de células NK e da resposta mediada pelos linfócitos Th1), as quais determinariam tanto a redução da capacidade de eliminação viral como a ativação da replicação do HPV 118. Por outro lado, apesar da observação de que as infecções clínicas pelo HPV são mais proeminentes na gestação, estudos realizados de maneira controlada para avaliar o efeito deste fenômeno sobre o grau de detecção do vírus bem como a taxa de identificação da infecção sub-clínica, através da colposcopia, em outros sítios (p.ex. colo uterino) foram conflitantes e, aparentemente, não existem razões obvias para explicar as diferenças de resultados entre os estudos que demonstram 29,50,139 ou não 6,71,80 um aumento da taxa de detecção do HPV ou de infecções sub-clínicas na gestação.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A infecção pelo HPV apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas que dependem do seu tipo viral envolvido e variam de uma infecção transitória, na qual a paciente livra-se do vírus em um período médio de 12 meses a uma infecção persistente que pode determinar o aparecimento de alterações celulares displásicas, pré-cancerosas e malignas. O período de incubação da doença varia de um mês a dois anos e as manifestações clínicas (p.ex: verrugas genitais) ocorrem em média cerca de dois a quatro meses após a exposição ao vírus 133. Estudos sobre a infecção cervical e genital externa pelo HPV, tanto por tipos de risco baixo como elevado, indicam o caráter transitório destas infecções em uma proporção significativa de casos. Dois estudos demonstraram que cerca de 60% a 65% das pacientes portadoras de infecção cérvico-vaginal pelo HPV de tipos de baixo risco ficaram livres da infecção em um período de 10 a 12 meses, com uma taxa de eliminação mensal destes tipos virais de cerca de 12% 53,88. De modo similar, estudos com grupo controle placebo demonstraram uma taxa de regressão espontânea de até 40% para as infecções dos tecidos genitais externos 15,16.

Na infecção clinicamente evidente, as verrugas genitais encontram-se localizadas com freqüência na genitália externa e na região perineal e podem ser agrupadas em quatro tipos morfológicos distintos: 1) Condiloma acuminado, com forma semelhante à “couve-flor”; 2) Verruga papular lisa, com forma arredondada, geralmente da cor da pele e com cerca de 1 a 4 mm de diâmetro; 3) Verruga genital queratótica, com uma camada cornificada e espessa (semelhante à verruga vulgar ou à queratose seborréica) e; 4) Verruga plana, representada por uma pápula com superfície achatada, com bordas planas ou levemente elevadas. O tipo morfológico da verruga pode ser influenciado pelo tipo de pele da região genital afetada. A verruga genital do tipo condiloma acuminado é geralmente observada em superfícies úmidas (pele parcialmente queratinizada e sem pelos), a verruga do tipo liso ou do tipo queratótico em pele com queratinização completa (com ou sem pelos) e a do tipo plano em ambos os tipos de pele 16. Estas lesões verrucosas são usualmente multi-focais, com uma ou mais lesões em um determinado sítio anatômico (p.ex: vulva), ou multi-cêntricas, com uma ou mais lesões em mais de um sítio anatômico (p.ex: períneo e cérvix), podendo ocorrer isoladamente, em grupamentos ou em placas 153. As verrugas genitais exofíticas (condiloma acuminado) surgem como tumores sésseis rosados, esbranquiçados ou pigmentados com projeções lobuladas ou digitiformes em sua superfície e se manifestam inicialmente na região da fúrcula, vestíbulo e lábios vaginais, podendo espalhar-se para as regiões adjacentes da vulva, regiões crurais e terço superior das coxas. Em cerca de 20% dos casos, o condiloma acuminado aparece também no períneo e na região peri-anal. As lesões vaginais podem ser observadas em cerca de um terço das pacientes com lesões vulvares, mas raramente são extensas. No colo uterino, as lesões que ocorrem são em geral condilomas planos e endofíticos sendo usualmente detectados apenas através da colposcopia. As pacientes procuram o atendimento médico devido ao aparecimento de lesões em sua região genital e raramente têm outras queixas, tais como prurido, ardência local, dor ou mesmo sangramento. A queixa de corrimento vaginal é freqüente nestas pacientes, provavelmente devido a uma infecção vaginal coexistente e não decorrente da infecção pelo HPV 133. Queixas urinárias tais como hematúria terminal ou jato urinário anormal podem ocorrer, devendo-se desta forma realizar a inspeção visual da uretra distal e meato uretral.

A infecção sub-clínica é mais comum do que a evidente. As lesões mais freqüentes são a papila vaginal alongada com projeções epiteliais agrupadas ao redor de um capilar central e o epitélio aceto-branco, detectado através do exame colposcópico da vulva após a aplicação de ácido acético a 5%, que causa o edema celular e confere uma coloração branca à verruga ou ao epitélio neoplásico. A maioria das infecções genitais pelo HPV é assintomática, porém, na gestação, as lesões condilomatosas aumentam rapidamente em número e tamanho, irradiando-se para as regiões adjacentes da vulva, regiões crurais e terço superior das coxas, e se tornam friáveis e hemorrágicas de maneira típica. Estas lesões podem causar desconforto e dificuldade importantes na micção e evacuação, obstrução do canal de parto (raramente) e hemorragia associada ao parto vaginal 115. O crescimento rápido destas lesões, associado ao aumento pronunciado da vascularização local, observado na gestação, resulta provavelmente da interação de três fatores importantes:

1) Alterações locais, como a mucorréia observada ao longo do ciclo gravídico, a qual oferece condições de umidade ideais para o crescimento viral na região genital;

2) Alteração do ambiente hormonal, no qual o aumento importante das concentrações séricas de estrógeno e de progesterona pode promover o crescimento das lesões induzidas pelo HPV e;

3) Estado imunossupressivo gestacional, o qual por um lado determina uma redução da capacidade de eliminação e por outro favorece a replicação viral. O resultante aumento da replicação viral associado à evolução da gestação explicaria o crescimento das lesões vulvares e perineais, à maior taxa de detecção do DNA viral no colo uterino e, em certos casos, à progressão de lesões intra-epiteliais para a neoplasia cervical 6,50,114. Contudo, nem todos os pesquisadores encontraram tais associações com a gestação 27,80. Por outro lado, as lesões genitais regridem rapidamente ou desaparecem completamente no período puerperal, provavelmente devido à redução da vascularização e da umidade local ou mesmo devido ao retorno do sistema imunológico ao seu estado pré-gestacional.

DIAGNÓSTICO

A importância do diagnóstico das manifestações clínicas da infecção genital pelo HPV na gravidez está relacionada à identificação direta de verrugas à inspeção genital, pois estas lesões podem proliferar e tornar-se friáveis e estão associadas ao risco do recém-nascido em adquirir a papilomatose respiratória recorrente juvenil, e à detecção de alterações citológicas do colo uterino, através do rastreamento citológico de rotina, com o objetivo de se excluir o diagnóstico de câncer invasivo, uma vez que a gestação representa a única oportunidade para a realização do exame de colpocitologia oncótica (Papanicolaou) em determinados grupos populacionais. Na consulta inicial de pré-natal, a anamnese pode revelar um antecedente de lesão verrucosa genital pregressa ou atual, informação útil para o seguimento destas gestantes com o objetivo de não somente detectar a recorrência ou o crescimento excessivo das lesões, mas também prevenir a exposição perinatal.

Na infecção clínica, a maioria dos condilomas possui uma aparência tão característica que o diagnóstico é feito exclusivamente através do exame visual direto. As verrugas genitais são facilmente visualizadas à inspeção grosseira e o diagnóstico clínico apresenta um grau elevado de correlação com o histológico 15. Em algumas circunstâncias, o uso de uma lupa ou do colposcópio pode ser útil para a identificação destas lesões. Uma vez que as verrugas genitais apresentam-se como mais de uma lesão ou mesmo localizadas em mais de um sítio, é importante que todo o trato genital inferior seja examinado. Conseqüentemente, a realização do exame especular para a detecção de verrugas na vagina e/ou colo uterino é recomendada em mulheres com verrugas genitais externas. Certos clínicos consideram a aplicação de uma solução diluída de ácido acético (3 a 5%) como um adjuvante útil no diagnóstico de lesões visíveis em que há a suspeita de verruga genital, particularmente nos casos de verruga papular plana. Contudo, a aplicação do ácido não é recomendada como método de rastreamento individual para as verrugas genitais, uma vez que as áreas aceto-brancas geralmente não correspondem às verrugas genitais e podem ocorrer em outras condições 16. Histologicamente, o condiloma acuminado caracteriza-se por hiperplasia epidérmica papilar, paraqueratose, coilocitose, figuras mitóticas atípicas ocasionais e número aumentado de vasos capilares, que se encontram dilatados e têm trajeto tortuoso. A colocitose é o marcador histológico mais específico para a identificação da infecção pelo HPV, embora nas infecções causadas pelo vírus dos tipos 16 e 18 esta alteração esteja freqüentemente ausente.

O diagnóstico diferencial das verrugas genitais externas inclui basicamente dois tipos de lesões cutâneas: a) Lesões papulares – representadas por molluscum contagiosum, doença de Crohn, queratose seborréica, líquen plano, condiloma latum (sífilis secundária), queratose seborréica, nevos displásicos e benignos e pápulas pseudoverrucosas e; b) Lesões eritematosas planas – representadas por psoríase, dermatite seborréica, doença de Bowen, neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e carcinoma de células escamosas 16. Na gestação, a lesão mais importante que deve ser diferenciada das verrugas genitais é o condiloma latum da sífilis secundária, o qual pode ser descartado através da realização de teste sorológico específico. Em lesões atípicas ou suspeitas, a biópsia deve ser realizada para a exclusão de um processo maligno 153.

O carcinoma cervical de células escamosas representa a doença ginecológica maligna mais freqüente durante a gestação. Contudo, somente 3% de todos os cânceres cervicais complicam a gestação (incluindo o período de 12 meses pós-parto) e apenas 0,05% de todas as gestações está associada ao câncer cervical 59. Uma vez que a infecção do colo uterino por um dos cerca de 15 tipos de risco elevado do HPV é necessária para o desenvolvimento subseqüente do câncer cervical, torna-se importante a realização do seu rastreamento e diagnóstico também durante a gestação.

A infecção sub-clínica pelo HPV pode ser diagnosticada através da colpocitologia oncótica, da colposcopia (biópsia) e/ou de métodos moleculares capazes de detectar diretamente o DNA do HPV ou que utilizam um ensaio de amplificação deste DNA viral através da reação de cadeia da polimerase (hibridização in situ, hibridização Southern Blot, captura híbrida, etc.). A citologia cervical representa o exame não-invasivo de melhor relação custo-benefício para a indicação da infecção genital pelo HPV e o mais efetivo para detectar a presença de lesões cervicais pré-invasivas durante a gestação. Dentre os dispositivos utilizados para a coleta celular durante a gestação, a espátula de Ayre e a escova plástica “tipo vassoura” são os que mais se destacam, pois são os menos traumáticos para o epitélio cervical e determinam um número relativamente pequeno de coletas classificadas como insatisfatórias 49,110. A utilização de escovas plásticas, ao invés da espátula de madeira de superfície rugosa, no caso da citologia líquida, tem a vantagem de aumentar a transferência de células para o frasco com o líquido. A coleta da amostra endocervical com escova apropriada, devido aos riscos que apresenta (sangramento, infecção, ruptura de membranas ovulares), deve ser postergada para o puerpério 110, pois estudos prospectivos amplos observaram que a presença ou ausência de células endocervicais ou metaplásicas não interferem na freqüência do diagnóstico citológico positivo 8,121. Várias classificações citológicas para os achados da colpocitologia oncótica foram propostas, sendo no presente a classificação de Bethesda a mais amplamente utilizada 77. A principal característica citológica desta infecção é a coilocitose e quando esta alteração encontra-se associada à atipia nuclear, ao atraso de maturação, à hiperqueratose e paraqueratose, a correlação com o exame de reação de cadeia da polimerase (PCR) para o HPV é excelente. A meta-análise de 62 estudos publicados que avaliaram a acurácia da colpocitologia oncótica no rastreamento e seguimento das alterações citológicas cervicais mostrou uma sensibilidade variando de 11% a 99% e especificidade variando de 14 a 97% para este exame 47. Posteriormente, uma revisão que selecionou 12 de 94 estudos com a menor probabilidade de identificação de erro sistemático introduzido na amostra revelou sensibilidade variando de 30% a 87% e especificidade de 86% a 100% 93.

A alteração do ambiente hormonal observada na gestação poderia afetar a detecção do HPV, pois a progesterona determina uma esfoliação profunda do epitélio do colo uterino e da vagina, locais nos quais a montagem das partículas virais ocorre. Contudo, este efeito é parcialmente antagonizado pelo estrógeno responsável pela diferenciação celular e esfoliação apenas das camadas celulares superficiais, o que não permite a maturação das células da camada para-basal, necessária para a montagem e eliminação das partículas virais. Observa-se que as alterações citológicas compatíveis com infecção pelo HPV são mais freqüentes no segundo trimestre da gestação, confirmando a influência do ambiente hormonal sobre estes achados 83,92. Devido ao controle multifatorial da expressão do HPV e da falta de precisão da citologia e histologia para a LSIL, o clínico não deve se basear exclusivamente em um único resultado citológico. A mudança de um resultado normal para HSIL pode não significar progressão, mas refletir meramente uma expressão distinta do HPV, uma interpretação diferente de características celulares similares, uma alteração do comportamento da paciente ou, efetivamente, a progressão verdadeira. O acompanhamento de gestantes com lesão intra-epitelial escamosa através da realização de repetidas coletas de Papanicolaou isoladamente mostrou-se inadequado nestes casos, pois os resultados citológicos apresentaram uma correlação pobre com o diagnóstico de biópsias dirigidas pela colposcopia, embora a eversão do epitélio endocervical que ocorre no segundo trimestre da gestação e posiciona a junção escamo-colunar bem abaixo do orifício externo do colo uterino facilite a obtenção de células desta região 10,79.

As técnicas de hibridização do DNA têm sido cada vez mais usadas para identificar a presença do HPV em diferentes tecidos. O DNA deste vírus tem sido demonstrado em verrugas genitais, infecções genitais sub-clínicas, lesões de NIC e, no câncer genital invasivo. Adicionalmente, devido ao fato de que certos tipos do HPV (p.ex: 16 e 18) estão associados ao carcinoma cervical, a pesquisa do HPV dos tipos de risco elevado, através da captura híbrida, tornou-se uma ferramenta clínica importante sendo atualmente indicada para auxiliar o seguimento de mulheres com resultados citológicos equívocos (células escamosas atípicas de significado indeterminado – ASCUS) em todas as faixas etárias e como complemento do rastreamento citológico cervical de mulheres com idade igual ou superior a 30 anos 155.

A incidência de exames citológicos anormais na gestação varia ao redor de 4% e é similar àquela encontrada na população de mulheres não-grávidas 37,42. A condução de um achado anormal de colpocitologia oncótica durante a gestação tem mudado ao longo das últimas décadas de uma abordagem agressiva com o uso liberal da conização do colo uterino para uma abordagem mais conservadora de seguimento, a qual é justificada por vários estudos que documentam elevadas taxas de regressão não só da displasia cervical, mas também das taxas de detecção do HPV após o parto 51,72,96,103,156. Adicionalmente, a taxa de progressão para um carcinoma invasivo neste curto intervalo de tempo é mínima, ficando ao redor de 0,4% 72. Gestantes que apresentam células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS) no resultado da citologia cervical devem ser avaliadas da mesma maneira que mulheres não grávidas (Fig. 15.2).

Em um estudo recente que avaliou o efeito das alterações gestacionais sobre o diagnóstico de ASCUS, verificou-se que a prevalência do DNA do HPV em mulheres grávidas com diagnóstico de ASCUS foi similar àquela de mulheres não-grávidas, demonstrando que as alterações relacionadas à gestação não contribuem para o diagnóstico de ASCUS neste grupo de pacientes 80. A avaliação de pacientes com resultado de ASCUS na gestação pode ser feita considerando-se três protocolos distintos: 1) Realização de colposcopia imediata (padrão de referência); 2) Repetição do exame de citologia cervical a cada três meses (ao contrário do intervalo de 4 a 6 meses para mulheres não grávidas) até que dois resultados consecutivos sejam obtidos ou; 3) Pesquisa do DNA do HPV 49. Embora os três protocolos sejam aceitáveis e seguros, a abordagem preferencial é representada pela pesquisa do HPV dos tipos de risco elevado através da técnica de captura híbrida, a qual também permite a obtenção de células para a citologia. Uma das vantagens deste protocolo sobre os outros (colposcopia e citologias repetidas) é a excelente sensibilidade (96%) de um único exame para a detecção de cerca de 10% das lesões precursoras do câncer cervical (NIC II ou III) no grupo de mulheres cujo resultado da citologia cervical inicial revelou ASCUS 131. O seguimento deste protocolo de conduta evita a realização de colposcopias desnecessárias em cerca de 40 a 60% das mulheres com ASCUS e resultado negativo para o HPV, e permite ao clínico tranqüilizar sua paciente indicando que ela não seria portadora de qualquer lesão clinicamente significativa devido ao elevado valor preditivo negativo (cerca de 100%) desta abordagem. Neste caso o seguimento pode ser realizado apenas com a repetição da citologia cervical ou da pesquisa do HPV em 12 meses. As gestantes que apresentam ASCUS e resultado positivo para o HPV devem ser submetidas à colposcopia e, caso nenhuma lesão seja encontrada, incluindo a neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVA) e/ou o condiloma acuminado, uma opção aceitável de seguimento nestes casos inclui a repetição da citologia cervical ou da pesquisa do HPV em 12 meses. Por outro lado, as mulheres que têm um segundo resultado positivo para ASCUS e/ou para a presença do HPV dos tipos de risco elevado, indicativos de infecção persistente do vírus, devem ser submetidas a uma nova colposcopia.

O exame colposcópico, realizado após a aplicação de solução diluída de ácido acético (3 a 5%) no tecido avaliado, permite a detecção de cerca de 70% das infecções sub-clínicas pelo HPV. Após a aplicação do ácido, as lesões apresentam uma coloração branca brilhante, com bordas irregulares e lesões satélite podem ser identificadas. Para a infecção vulvar sub-clínica pelo HPV, as características colposcópicas não são bem definidas e a biópsia pode ser necessária para o diagnóstico. O uso rotineiro do ácido acético não é recomendado como método de rastreamento da infecção sub-clínica na genitália externa, pois além de não apresentar uma especificidade elevada, este teste tem um baixo valor preditivo positivo em várias populações 153. As alterações fisiológicas do colo uterino que ocorrem durante a gestação, embora facilitem a avaliação colposcópica da zona de transformação devido à sua eversão, que é completa ao redor da 20ª semana de gestação, podem dificultar a realização do exame e tornar os achados colposcópicos exuberantes, de modo que a interpretação destes deve ser efetuada com cautela pelo médico. No colo uterino, as lesões da infecção pelo HPV não estão confinadas à zona de transformação como as lesões resultantes da NIC. As paredes vaginais ficam mais relaxadas, o que pode obscurecer o colo uterino e, muitas vezes, nota-se a presença de um tampão de muco cervical que pode dificultar a visualização da zona de transformação e do orifício externo. Como a curetagem endocervical não é recomendada na gestação devido ao risco de hemorragia e de ruptura das membranas ovulares, deve-se estar familiarizado com o aspecto colposcópico do canal endocervical externo e do seu epitélio no orifício externo. As principais indicações para a realização da colposcopia na gestação, que são as mesmas para mulheres não-grávidas, incluem: 1) Alterações do exame de colpocitologia oncótica, sugestivas de infecção pelo HPV, lesão intra-epitelial, ASCUS, AGUS ou carcinoma; 2) Presença de pólipo cervical; 3) Lesões vulvares, vaginais, perineais e perianais concomitantes; 4) Pacientes imunodeprimidas e; 5) Pacientes portadoras de doenças sexualmente transmissíveis 110. Contudo, um cuidado especial deve ser tomado com relação à interpretação dos achados colposcópicos na gestação devido à alta taxa de diagnósticos incorretos quando este exame é realizado sem a biópsia dirigida associada 13. Cerca de 55% dos exames colposcópicos tidos como normais apresentavam de fato NIC II ou III na avaliação histológica e 14% dos exames com achados colposcópicos de NIC I eram na verdade NIC III 44. Mesmo para um colposcopista experiente, o grau de acurácia para a previsão do diagnóstico histológico final é de apenas 85% 19. Uma metaplasia escamosa imatura, com padrão mosaico extenso, pode simular a HSIL e, por vezes, uma reação decidual estromal pode sugerir, na presença de uma lesão única de neo-vascularização complexa e irregular, uma doença invasiva ou, na presença de lesões múltiplas, o condiloma acuminado. Na gestação, deve-se avaliar com atenção as lesões cervicais que são macroscopica e/ou colposcopicamente e mesmo, por vezes, histologicamente suspeitas de NIC e/ou câncer, pois tais lesões incluem achados relacionados à infecção pelo HPV (papilomas completamente desenvolvidos, forma sub-clínica da infecção ou, ectopia decidual do colo uterino). Um papiloma completamente desenvolvido, evidenciado não somente através da clinica e da colposcopia, mas também através da histologia, pode fornecer um quadro falsamente positivo de câncer, do mesmo modo que uma transformação decidual da cérvix pode ser erroneamente interpretada como alteração maligna não epitelial 81.

O papel da biópsia cervical na gestação ainda é controverso, principalmente devido à preocupação com o risco de sangramento excessivo, de difícil controle no consultório, e do desencadeamento de contrações uterinas 36. As principais indicações para o diagnóstico histológico através de biópsia dirigida ou excisional na gestação podem ser verificadas na Tabela 15.4.

Para gestantes portadoras de NIC I, a biópsia dirigida não esta recomendada e devem ser seguidas apenas com a repetição da colpocitologia oncótica e da colposcopia no puerpério. Por outro lado, gestantes com uma zona de transformação anormal que indique NIC II ou III no início da gestação devem ser reavaliadas entre a 28ª e 30ª semana e a biópsia deve ser considerada no caso de repetição da alteração, para afastar o carcinoma in situ ou a micro-invasão. Contudo, a restrição da realização da biópsia a um único local, durante a gestação, com o objetivo de prevenir o sangramento excessivo, aumenta de maneira importante as taxas de resultados falso-negativos (até 70%) não somente para o NIC II ou III, mas também para o câncer (micro-) invasivo inicial 136. Em casos nos quais a realização de biópsias múltiplas é necessária, estes procedimentos podem ser divididos, sendo realizados ao longo de um determinado intervalo de tempo, de modo que todos os procedimentos não sejam realizados no mesmo momento, reduzindo portanto o risco de complicações. Com o objetivo de minimizar a morbidade e, por outro lado, melhorar a acurácia do diagnóstico na gestação, Lieberman et al. 79, sugeriram uma técnica de citologia esfoliativa dirigida pela colposcopia. Neste caso, uma escova de coleta citológica foi usada para esfoliar focalmente uma lesão identificada através da colposcopia, da mesma forma que lesões brônquicas são avaliadas na broncoscopia. A citologia dirigida confirmou 17 de 23 (74%) resultados histológicos normais e 12 de 14 (86%) amostras com displasias de elevado grau, mas apenas seis de 12 (50%) lesões displásicas de baixo grau, provavelmente devido às diferenças subjetivas entre a identificação das manifestações citológicas e histológicas da infecção pelo HPV 136. Uma vez que esta técnica baseia-se na identificação colposcópica da lesão, a qual pode não ser tão confiável, e nenhum caso de câncer invasivo foi diagnosticado neste estudo, é difícil afirmar que esta técnica seja capaz de estabelecer um dos diagnósticos mais importantes, ou seja, o câncer cervical. Por outro lado, a documentação histológica de lesões clínicas ou colposcópicas, suspeitas ou evidentes de doença invasiva, deve ser sempre realizada na gestação. No caso de lesão invasiva clinicamente evidente, o diagnóstico pode ser realizado através da biópsia dirigida da lesão. Em contra-partida, caso a colposcopia ou a biópsia dirigida indiquem apenas a suspeita de invasão, ou caso a biópsia dirigida seja sugestiva de micro-invasão ou de adenocarcinoma, um procedimento diagnóstico excisional deve ser realizado. Durante a gestação, o procedimento preferencialmente realizado deve ser uma biópsia dirigida através da colposcopia, utilizando-se bisturi ou alça eletro-cirúrgica, ao invés da conização completa. As altas taxas de complicações, entre elas o abortamento, a hemorragia, e o trabalho de parto prematuro, em associação à elevada taxa de margens comprometidas e à presença de lesões residuais em metade dos casos, desencorajam a realização da conização durante a gestação 34,42. A perda de sangue durante ou após a conização pode ser significativa e, cerca de 10% das pacientes necessitam de transfusão de sangue 7. As indicações absolutas para a realização da conização na gravidez divergem daquelas para mulheres não-grávidas e são: a) Descartar a doença (micro-) invasiva e; b) Estabelecer o diagnóstico de carcinoma invasivo quando este irá alterar o momento ou a via do parto (Tabela 15.5).

Atualmente, a conização com o auxílio do laser representa um método confiável para o diagnóstico e tratamento simultâneos da NIC e, devido à escassez de complicações, um procedimento apropriado para a gestação 12,142. Nos casos nos quais a citologia sugere invasão, mas a colposcopia e a biópsia dirigida não são capazes de confirmar este achado, é recomendável reavaliar o exame de Papanicolaou. Caso o exame seja classificado como HSIL nesta segunda análise, o diagnóstico histológico excisional pode ser postergado para o período puerperal. Esta conduta expectante é aconselhável também em casos nos quais a citologia apenas sugere células glandulares atípicas ou adenocarcinoma in situ e, é particularmente apropriada para mulheres no último trimestre da gestação.

COMPLICAÇÕES

COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS

O papel do HPV na etiologia do abortamento espontâneo ainda é controverso. Um estudo clínico que comparou a incidência de DNA do HPV em produtos de abortamento espontâneo e eletivo no primeiro trimestre da gestação demonstrou que 15 de 25 (60%) amostras de produtos de abortamento espontâneo e três de 15 (20%) amostras de produtos de abortamento eletivo foram positivas para as regiões E6 e E7 do DNA do HPV e que no grupo de abortamento espontâneo, o HPV do tipo 16 foi identificado com maior freqüência (29%) nas células do sinciciotrofoblasto 64. Contudo, em um estudo no qual se avaliou o material de 102 casos de abortamento espontâneo para a presença de DNA do parvovírus humano B19, do citomegalovírus e do HPV, através da técnica de PCR, os autores foram incapazes de estabelecer uma correlação entre a presença dos dois últimos vírus e a etiopatogenia do abortamento espontâneo 123. Posteriormente, Eppel et al. 45 observaram uma associação entre a infecção do colo uterino pelo HPV e cariótipo fetal anormal. Gestantes portadoras do HPV dos tipos de risco baixo (tipos 6, 11, 42, 43, 44) apresentaram um risco discretamente aumentado de anomalias cromossômicas. O efeito do HPV no desenvolvimento de cariótipos anormais poderia estar relacionado ao sítio de integração do DNA viral no DNA das células hospedeiras embrionárias. Estudos utilizando diferentes linhagens celulares mostraram que a integração do DNA do HPV dos tipos 16 ou 18 ocorre em regiões adjacentes a oncogenes que causam a transformação celular ou em regiões frágeis dos cromossomos, causando a interrupção gênica e a perda da heterozigocidade cromossômica as quais causariam aberrações cromossômicas 43,56,58,127. Embora tenha se observado a presença do DNA do HPV no líquido amniótico de mulheres com lesões cervicais indicativas de infecção por este vírus 5, não existem evidências clínicas que sejam capazes de relacionar a presença desta infecção com um risco aumentado para a ruptura prematura das membranas ovulares ou para o trabalho de parto prematuro. O condiloma acuminado pode crescer rapidamente e tornar-se friável na gestação, causando um desconforto local extremo e, eventualmente, dificuldade para urinar ou evacuar. Adicionalmente, lesões grandes ou extensas podem causar distócia de partes moles, obstruindo o canal de parto, e laceração tecidual e/ou hemorragia profusa durante o parto vaginal. As lesões que recobrem a vagina e a região perineal podem dificultar a realização da episiotomia. No período puerperal, Snyder et al. 129 notaram uma incidência significativamente maior de deiscência da episiotomia em mulheres com infecção pelo HPV, mesmo sem a presença de lesões evidentes. Contudo, um estudo posterior foi incapaz de demonstrar um aumento da morbidade do reparo perineal em pacientes com esta infecção 57.

TRANSMISSÃO PERINATAL

A papilomatose laríngea, também referida como papilomatose respiratória recorrente (PRR), é uma doença relativamente incomum, causada pelo HPV dos tipos 6 e 11, que apesar de estar associada a uma baixa mortalidade apresenta uma morbidade significativa. As lesões ocorrem na maioria das vezes na laringe, nas cordas vocais e nas mucosas oral e nasal, particularmente na junção dos epitélios escamoso e ciliar. A sua incidência é estimada em 4,3/100.000 crianças e em 1,8/100.000 adultos e representa a neoplasia benigna mais comum da laringe em crianças 40. A PRR apresenta uma distribuição etária bi-modal que inclui a forma juvenil (PRR-J), cujos sintomas iniciam-se logo após o parto, durante a infância ou em idade pré-escolar, e a forma adulta (PRR-A), com pico de incidência durante a terceira e quarta décadas de vida. Na forma juvenil, a instalação da doença clínica é altamente variável, com cerca de 25% dos casos manifestando-se no primeiro ano de vida e, até os três anos de idade, apenas 50% dos casos irão se manifestar clinicamente 133. O risco de transformação maligna da PRR é inferior a 5% e de disseminação extra-laríngea de cerca de 30% 40. Na infância, a doença pode causar rouquidão, alterações da voz, tosse crônica, infecções respiratórias recorrentes e crescimento inadequado. Os maiores desafios para a abordagem terapêutica da PRR são representados pelo rápido crescimento e elevado índice de recorrência das lesões e, embora a doença seja usualmente resistente à maioria das terapias atualmente disponíveis, a remoção cirúrgica consiste em seu tratamento primário. Em casos de grau moderado e severo, a excisão endoscópica pode ser necessária com uma freqüência de até 20 vezes ao ano apenas para manter as vias aéreas patentes. A traqueostomia é realizada em cerca de 14% dos casos na infância, para evitar o risco de vida que uma obstrução completa das vias aéreas determina 40. Os casos de óbito associados à PRR são raros 9.

A via de transmissão da PRR ainda não é completamente compreendida. As vias potenciais incluem a trans-placentária, intra-parto no canal vaginal ou pós-natal. Apesar da infecção genital materna pelo HPV ser comum, a forma juvenil da PRR é relativamente rara, de modo que apenas uma pequena proporção das crianças nascidas de mães infectadas desenvolverá o papiloma respiratório 119. O risco estimado de transmissão neonatal do HPV varia de 1/100 a 1/1000 exposições 133. Vários estudos sugerem que a infecção pelo HPV possa ser transmitida ao feto no útero. Shah et al. 119 relataram um caso de papilomatose laríngea que se desenvolveu no primeiro ano de vida de uma criança nascida após uma cesárea eletiva na presença de membranas ovulares intactas. O HPV pode ser detectado no líquido amniótico de gestantes com lesões cervicais 5,116 e Tseng et al. 140 relataram a infecção pelo HPV em células mononucleares maternas e no sangue do cordão umbilical de seus recém-nascidos, indicando que o vírus pode cruzar a barreira placentária e infectar o feto dentro do útero. Contudo, a via pela qual o HPV poderia infectar os compartimentos fetais, tais como líquido amniótico ou sangue do cordão umbilical, ainda é desconhecida. A viremia poderia ser uma via, embora ainda não tenha sido documentada de maneira convincente para o HPV. Um processo de disseminação local entre vulva, colo uterino e líquido amniótico poderia ser outra possibilidade 5. Na gestação, a cavidade uterina sofre várias alterações fisiológicas que podem permitir que as partículas virais atinjam o líquido amniótico de maneira mais fácil. No fim do primeiro trimestre, o segmento uterino inferior expande-se e o saco amniótico fica em proximidade anatômica com o colo uterino e, durante episódios de contrações uterinas prematuras, este apresenta uma redução significativa do seu comprimento 111. A infecção de oócitos ou embriões pelo HPV antes ou imediatamente após a implantação e a infecção através de espermatozóides carreando este vírus também foram descritas 25,26.

Os estudos iniciais, utilizando a técnica de PCR para a detecção do DNA do HPV, que avaliaram o risco e a incidência da transmissão perinatal vertical deste vírus à mucosa oro-faríngea apresentaram resultados conflitantes (Tabela 15.6).

A taxa de detecção do HPV nas primeiras 24 a 48 horas de vida entre os recém-nascidos cujas mães tiveram resultado positivo ou negativo durante a gestação variou de 4% a 72% e de 0,6% a 20%, respectivamente 102,116,126. Estudos similares, realizados em crianças com seis semanas de vida demonstraram não somente que as taxas de detecção do vírus eram variáveis, mas também que estas taxas nem sempre foram significativamente diferentes quando crianças nascidas de gestantes com resultado positivo ou negativo para o vírus eram comparadas 21,102,126.

Estudos mais recentes continuaram produzindo resultados inconsistentes, que poderiam ser em parte derivados da diferença de sensibilidade de cada método utilizado para a detecção do DNA do HPV. Cason et al. 21 encontraram uma taxa de transmissão vertical de cerca de 70% em um grupo de gestantes selecionadas com base na elevada prevalência da infecção pelo HPV (presença de verrugas genitais e antecedentes de alterações da colpocitologia oncótica). Puranen et al. 107 reportaram uma taxa maior de detecção do vírus (cerca de 80%), utilizando a técnica de PCR seguida pela hibridização Southern blot ou re-amplificação. Neste estudo, a taxa de detecção do DNA do HPV no material aspirado da nasofaringe de crianças nascidas de gestantes sem sinais clínicos de infecção pelo HPV foi de 37% e o grau de concordância entre o mesmo tipo de HPV encontrado na mãe e no recém-nascido foi de 69%. Tseng et al. 141 avaliaram 301 gestantes e seus recém-nascidos para a presença do HPV dos tipos 16 e 18, considerando separadamente a via de parto (vaginal: 160 casos; cesárea: 141 casos). A freqüência do HPV dos tipos 16 ou 18 foi de 22,6% e sua taxa de transmissão no nascimento foi de cerca de 40%. Uma taxa significativamente maior (p=0.04) de detecção da infecção pelo HPV dos tipos 16 ou 18 foi verificada entre os recém-nascidos de parto normal (51,4%) quando comparados àqueles nascidos de cesárea (27,3%). Embora estes resultados demonstrem que os recém-nascidos de parto normal tenham um risco maior de exposição ao HPV, a cesárea também está associada a um risco substancial. Contudo, os estudos citados acima representam avaliações únicas isoladas sendo incapazes de estabelecer se o DNA do HPV detectado no nascimento causaria necessariamente uma infecção persistente por este vírus ou se refletiria apenas uma contaminação com o DNA materno. Por outro lado, Watts et al. 146 acompanharam de maneira prospectiva 151 gestantes que tiveram recém-nascidos vivos e que foram avaliadas para a presença do HPV através de exame clínico, colposcópico e técnica de PCR, antes da 20ª semana e entre a 34ª e 36ª semana da gestação. Os exames para a detecção do DNA do HPV foram realizados em amostras da boca, genitália externa e ânus das crianças no nascimento, seis semanas após e em intervalos semestrais a partir de seis até 36 meses de vida. Durante a gestação, 112 (74%) das 151 gestantes apresentavam evidências clínicas e/ou laboratoriais da presença do HPV. Entre as crianças, o HPV foi detectado em apenas três (4%) de 80 crianças e em 5 (8%) de 63 crianças nascidas de gestantes com resultado positivo ou negativo para o DNA do HPV entre a 34ª e 36ª semana de gestação, respectivamente. Neste estudo, a taxa de transmissão perinatal de mulheres com evidências clínicas e/ou laboratoriais de infecção genital pelo HPV foi de 2,8%. De maneira similar, Tenti et al. 138 observaram que gestantes assintomáticas e sem alterações da colpocitologia oncótica ou antecedentes de verrugas genitais, portadoras da forma latente da infecção pelo HPV, apresentavam um baixo potencial de transmissão do vírus à mucosa da orofaringe dos recém-nascidos. Este estudo incluiu 711 pares de gestantes e recém-nascidos, dos quais 37 (5,2%) gestantes apresentaram um resultado positivo para o HPV e, destas nove (1,3%) foram positivas para o DNA dos tipos oncogênicos 16 e 18. O DNA do HPV foi detectado em 11 crianças nascidas por parto vaginal, indicando uma taxa de transmissão vertical de 30%. Estes autores observaram que o intervalo entre a ruptura das membranas ovulares e o nascimento parece ser um fator crítico para a previsão da transmissão do vírus. Nos casos nos quais a ruptura ocorreu em um intervalo inferior a duas horas, todos os recém-nascidos testados foram negativos para o HPV, enquanto aqueles que nasceram em um intervalo de 2 a 4 horas e maior que 4 horas, apresentaram uma taxa de positividade para o vírus de 33% e 80%, respectivamente (p=0.001). Cinco semanas após o parto, todas as crianças foram examinadas e apresentaram resultado negativo para o HPV, permanecendo desta forma durante todo o período de seguimento de 18 meses, sugerindo que crianças positivas para o HPV no nascimento são contaminadas, mas não infectadas. Em um estudo recente, Silverberg et al. 124, avaliando de maneira longitudinal 57 casos de papilomatose laríngea recorrente juvenil que ocorreram em cerca de 11.000 nascimentos com (3.033) e sem (7.902) antecedente da presença de verrugas genitais maternas, verificaram que um contato aumentado entre a gestante e o feto (maior do que 10 horas), medido pela duração do trabalho de parto, dobra o risco de papilomatose respiratória, reforçando a hipótese de transmissão intra-parto do HPV. Os autores observaram que o antecedente materno de verruga genital durante a gestação confere um risco 231 vezes maior para o desenvolvimento de papilomatose respiratória quando comparado ao de gestantes sem este antecedente. Contudo, a falta de evidências de um efeito protetor da cesárea, bem como a falta de associação com complicações como a ruptura prematura das membranas ovulares ou com o parto operatório, indicam que a transmissão in utero e pós-natal podem ser mais comuns do que previamente suspeitado. Adicionalmente à duração do intervalo entre a ruptura das membranas ovulares e o parto e à via vaginal do parto, demonstrou-se que a carga viral do HPV nas células cervicais ou vaginais representa um fator determinante importante para a transmissão peri-natal do HPV 70.

Vários estudos têm demonstrado que o HPV dos tipos de risco elevado também pode ser transmitido da mãe para o recém-nascido 21,107,138,141,146. Pakarian et al. 102 analisaram 32 crianças nascidas de 31 gestantes, das quais 16 apresentavam história prévia de NIC e/ou verruga genital. As amostras cervicais obtidas de gestantes com idade gestacional entre a 20ª e 38ª semana e amostras da boca e da região genital obtidas das crianças em 24 horas e em seis semanas após o nascimento, foram examinadas para o HPV dos tipos 16, 18, 31 e 33. Vinte das 31 gestantes (65%) apresentaram resultado positivo para o DNA do HPV antes do parto. Doze das 32 crianças (38%) apresentaram resultado positivo para o DNA do HPV na avaliação de 24 horas e 8 (25%) na avaliação de seis semanas. Este estudo demonstrou um risco de transmissão peri-natal do HPV dos tipos 16 e 18 de 55%, com persistência da presença do vírus por um período de seis semanas. Contudo, não se sabe se a transmissão peri-natal destes tipos do HPV desempenharia um papel na etiologia da displasia cervical e no desenvolvimento de doenças malignas em uma fase posterior da vida 22.

Baseando-se na indicação da cesárea para a prevenção do herpes neonatal em gestantes com infecção evidente durante o trabalho de parto, sugeriu-se a realização de cesárea em gestantes que apresentam verrugas genitais como forma de prevenção da transmissão neonatal do HPV. Contudo, vários autores, incluindo o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), não apóiam esta posição com base nos seguintes fatores: 1) O risco de transmissão da doença é baixo (provavelmente cerca de 10 vezes menor do que aquele para o herpes); 2) A cesárea não confere proteção completa, uma vez que a transmissão da doença foi verificada mesmo em cesáreas eletivas e; 3) O risco da cesárea para todas as mulheres que apresentam qualquer verruga genital é maior do que o seu benefício potencial 23,107,119,124. Deste modo, considerando-se que o papel preventivo da cesárea é desconhecido, esta não deve ser realizada com o único propósito de prevenção da transmissão da infecção pelo HPV ao recém-nascido. Em raras circunstâncias, a cesárea esta indicada em gestantes com verrugas genitais que causam obstrução do canal de parto ou nos casos nos quais o parto vaginal resultará em um sangramento excessivo devido à laceração das lesões verrucosas.

TRATAMENTO NA GESTAÇÃO

A abordagem terapêutica da infecção do trato genital feminino pelo HPV requer algumas considerações especiais durante a gravidez e depende da localização anatômica da doença (genitália externa, vagina, colo uterino, uretra, região perianal), da sua apresentação clínica (forma clínica ou sub-clínica) e da sua extensão e tem como objetivo principal a melhora dos sintomas (dor, irritação, sangramento, imagem corporal prejudicada, obstrução do canal de parto). O tratamento desta infecção não deve ser distinto daquele empregado para outras doenças virais, ou seja, o cuidado médico deve ser focado nas manifestações da infecção e não na infecção propriamente dita uma vez que, em contraste às doenças bacterianas sexualmente transmissíveis, nenhum tratamento atualmente disponível é capaz de erradicar o HPV. Deste modo, a maioria dos tratamentos da infecção por este vírus baseia-se em terapias não específicas tais como agentes cáusticos, agentes citotóxicos, substâncias imuno-moduladoras ou a remoção cirúrgica das lesões. Portanto, a partir do momento que a paciente encontra-se infectada, as opções de abordagem terapêutica restringem-se à identificação e o tratamento das verrugas genitais e das neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC II e III).

TRATAMENTO DAS VERRUGAS GENITAIS

As verrugas genitais podem crescer rapidamente e se tornar friáveis na gestação, provavelmente como resultado dos níveis séricos elevados dos hormônios esteróides e do estado relativo de imunossupressão materna desta condição fisiológica. Lesões grandes ou extensas podem causar distócia de partes moles, obstruindo o canal de parto, laceração tecidual e/ou hemorragia profusa durante o parto vaginal, dificultar a realização e determinar um maior risco de deiscência da episiotomia. Deve-se ainda considerar o risco de transmissão neonatal do HPV, com o subseqüente desenvolvimento da papilomatose laríngea em crianças nascidas de mães com antecedente ou presença de verrugas genitais na gestação. Deste modo, o tratamento das verrugas genitais deve ser realizado durante a gestação com o objetivo de reduzir o risco de complicações obstétricas e/ou neonatais e o desconforto causado à gestante. O terceiro trimestre da gestação deve ser considerado como o período ideal para o tratamento desta infecção devido ao menor risco de sua recorrência neste período quando comparado àquele dos tratamentos realizados nos dois outros trimestres 48. Fatores predisponentes locais, tais como a presença de outras vaginites e/ou a umidade excessiva da área genital, devem ser prontamente corrigidos e a paciente deve ser alertada com relação ao papel que os seus hábitos, em particular o tabagismo e a atividade sexual, têm sobre a recorrência da doença. Durante a gestação, a lavagem e limpeza da região genital externa, seguida por uma secagem completa desta região, realizada pelo menos uma vez ao dia, podem inibir a proliferação das verrugas e minimizar o desconforto. As recomendações do CDC (2002) 23 para o tratamento de verrugas genitais durante a gestação, de acordo com a sua localização anatômica, podem ser encontradas na Tabela 15.7.

Considerações específicas para o tratamento das verrugas genitais devem ser modificadas e adaptadas na gestação. Os métodos terapêuticos atualmente disponíveis para o tratamento de verrugas genitais podem ser divididos em duas categorias: 1) Métodos auto-aplicáveis (p.ex. podofilotoxina, imiquimod, 5-fluorouracil) e; 2) Métodos de aplicação médica (p.ex. ácido bi ou tricloroacético, podofilina, crioterapia, interferon, cirurgia), que podem ser subdivididos em: a) Terapia citotóxica; b) Terapia ablativa e; c) Terapia experimental. De modo geral, a taxa de efetividade na eliminação de verrugas genitais exofíticas observada para estes métodos varia de 22% a 100% e, a taxa de recorrência verificada no intervalo de três meses após o tratamento é de cerca de 25% 23. Taxas maiores de eliminação completa estão associadas aos tratamentos que destroem as lesões associadas ao HPV, tais como, a crioterapia, ablação com laser e excisão cirúrgica. Contudo, estes métodos apresentam uma taxa de recorrência no intervalo de três meses após o tratamento de cerca de 50%, similar àquela observada para a terapia citotóxica (Tabela 15.8).

Por outro lado, em estudos placebo controlados, a taxa de resolução espontânea das verrugas genitais em pacientes acompanhadas no período de três meses variou de 20% a 30% 16. A eliminação das verrugas genitais pode ou não reduzir a infectividade uma vez que sítios internos (p.ex: vagina, colo uterino) e a pele clinicamente normal podem atuar como reservatórios para a infecção 15,23. Deve-se ter em mente que nenhum dos tratamentos atualmente disponíveis é superior aos outros e que nenhum tratamento específico é ideal para todas as pacientes ou verrugas genitais 23. Os fatores que influenciam a escolha do tratamento incluem o tamanho, o número, o sítio anatômico de localização e a morfologia das verrugas genitais, a preferência da paciente, o custo e a conveniência do tratamento, os efeitos colaterais e a experiência do médico 23. Várias pacientes necessitarão de uma série de sessões ao invés de uma única sessão de tratamento, o qual deverá ser planejado ou seguir um protocolo específico. Neste aspecto, o CDC recomenda que a modalidade terapêutica deve ser alterada caso a paciente não melhore substancialmente após três sessões de tratamento médico ou caso as verrugas genitais não sejam completamente eliminadas após seis sessões 23. As complicações são raramente observadas quando os tratamentos disponíveis para as verrugas genitais são empregados de maneira apropriada. Com os procedimentos ablativos, a cicatrização na forma de hipo ou hiper-pigmentação é comum. Embora cicatrizes hipertróficas ou retraídas sejam incomuns, estas podem ocorrer quando não houve um intervalo adequado para a cicatrização entre as séries do tratamento. Em raras ocasiões, síndromes dolorosas incapacitantes, tais como a vulvodínia ou hiperestesia do local tratado podem ocorrer 23.

MÉTODOS AUTO-APLICÁVEIS

Com relação aos métodos auto-aplicáveis, ainda não existem estudos que estabeleçam a segurança do uso da podofilotoxina (agente anti-mitótico) ou do imiquimod (agente indutor da resposta imune) na gestação e, conseqüentemente, o seu uso é contra-indicado. O imiquimod representa uma adição recente ao grupo de drogas utilizadas no tratamento do HPV e atua como um modificador da resposta imune da paciente. Encontra-se disponível como um creme a 5% e suas aplicações podem ser feitas pela paciente três vezes por semana por até 16 semanas até que as verrugas genitais tenham sido eliminadas completamente. O seu mecanismo de ação exato ainda é desconhecido embora se saiba que ele não tem uma atividade anti-viral direta em cultura celular. Presume-se que o imiquimod poderia potencializar a produção de citocinas tais como o interferon alfa, interleucinas e o fator de necrose tumoral que possuem um efeito anti-viral e ativar a resposta imune celular de modo semelhante àquele verificado na regressão espontânea das verrugas genitais 32,133. Após a aplicação do creme de imiquimod, observa-se uma absorção sistêmica mínima e sua tolerabilidade é usualmente boa 100. A interrupção do tratamento devido às reações adversas ocorre em uma freqüência inferior a 2% e as reações mais comuns no sítio de aplicação incluem prurido (32%), queimação (26%), dor (8%) e inflamação (1%) 133. O creme de imiquimod 5% é classificado pelo Food and Drug Administration (FDA) como uma droga categoria B para o uso na gestação e, como não existem estudos controlados adequados para sua utilização nesta situação, o seu uso é contra-indicado 17.

A solução/creme de uso tópico para auto-aplicação do 5-fluorouracil (5-FU) tem sido utilizada para o tratamento de verrugas genitais, apesar da falta de estudos rigorosos (randomizados ou placebo-controlados) realizados. Em estudos descritivos avaliando o 5-FU, as taxas de eliminação das lesões variaram de 10% a 40% 75,76. Pouco se sabe sobre a recorrência das verrugas genitais em pacientes tratadas com o creme de 5-FU, embora um estudo indique uma taxa inferior a 10% para o desenvolvimento de lesões em um intervalo de seis a nove meses após o tratamento bem sucedido 76. Uma vez que o 5-FU é um agente teratogênico e mutagênico, o seu uso é contra-indicado durante a gestação e o período de lactação. Adicionalmente, devido às características teratogênicas desta droga, as pacientes devem utilizar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento.

MÉTODOS DE APLICAÇÃO MÉDICA

TERAPIA CITOTÓXICA

Na terapia citotóxica, os agentes utilizados são a podofilina (10% a 25%) e o 5-fluorouracil (5-FU). A podofilina, um agente queratolítico, apresenta uma atividade anti-mitótica potente que causa a parada da mitose em metáfase e pode ser teratogênica. Embora o agente ativo, a resina de podofilina não seja um agente mutagênico, a suspensão contém carcinógenos incluindo os flavenóides e quercetinas 16. Durante a gestação, as lesões verrucosas podem ser profusas e com vascularização aumentada, situação esta que predispõe à absorção sistêmica da podofilina. Conseqüentemente, o uso da podofilina deve ser evitado na gestação uma vez que esta pode ser absorvida e pode ser tóxica para o feto. A utilização de uma grande dose de podofilina (7,5 ml de uma solução a 25%, contedo 1,88 g de podofilina) na 32ª semana de gestação para o tratamento de lesões verrucosas vulvares extensas, friáveis e que sangravam facilmente, foi associada à morte fetal dois dias após a sua aplicação e sintomas neurológicos e respiratórios maternos também foram relatados 24. Anomalias congênitas múltiplas de um recém-nascido do sexo feminino foram observadas no caso de uma gestante que ingeriu comprimidos de podofilina na dose diária estimada de 180 mg 133. Em resumo, embora não se saiba ao certo se a podofilina é um agente teratogênico humano, produtos contendo esta droga não devem ser usados durante a gestação para o tratamento de verrugas genitais devido à neurotoxicidade e mielotoxicidade severas que potencialmente podem ocorrer na mãe. O 5-FU de uso tópico é contra-indicado na gestação. Estudos experimentais demonstraram que o 5-FU é teratogênico em várias espécies, causando malformações que incluem defeitos de extremidades inferiores, fenda palatina, anoftalmia ou microftalmia e, de maneira dose-dependente, retardo de crescimento intra-uterino 78,120. Existem relatos de casos isolados de anomalias congênitas múltiplas associadas ao seu uso no primeiro trimestre da gestação e de “intoxicação neonatal” do 5-FU quando usado na segunda metade da gestação. Observou-se que a exposição peri-concepcional ao 5-FU não causa efeitos adversos ao feto, porém devido ao número reduzido de casos relatados não se pode excluir um alto risco potencial 98,99.

TERAPIA ABLATIVA

A terapia ablativa inclui os agentes que causam a destruição química das lesões (ácido bicloroacético e tricloroacético, 80 a 90%) e os procedimentos cirúrgicos (excisão local, crioterapia, eletro-cauterização, vaporização com laser de CO2) que removem ou destroem os tecidos comprometidos, sendo atualmente a única forma recomendada para o tratamento das lesões pelo HPV durante a gestação. Os ácidos bicloroacético (ABA) e tricloroacético (ATA) são agentes cáusticos que destroem as verrugas através da coagulação química das proteínas e podem ser usados durante a gestação 1,16,115. Eles atuam de maneira mais efetiva em verrugas mucosas úmidas. As taxas de cura resultantes de uma única aplicação são limitadas (cerca de 20% a 30%, exceto para lesões muito pequenas), necessitando de novas aplicações em intervalos de 7 a 10 dias 115. Devido à sua baixa viscosidade, as soluções de ABA e ATA podem se espalhar rapidamente após a sua aplicação, causando lesões nos tecidos adjacentes 23. Recomenda-se que a solução seja aplicada de maneira econômica e que a região tratada deve estar seca antes da paciente sentar-se ou se levantar. No caso de dor severa no sítio de aplicação, o ácido pode ser neutralizado com talco ou bicarbonato de sódio 23. Ulceração cutânea, erosão, eritema, irritação, dor e sensação de queimação são reações adversas que podem ser verificadas com o uso do ABA ou do ATA 16. Estes agentes não são contra-indicados durante a gestação e o uso do ATA na gravidez não foi associado a efeitos adversos 1. A terapia combinada de ATA e laser também pode ser utilizada na gestação para o tratamento das verrugas genitais 115. Contudo, estudos experimentais recentes têm sugerido que o ATA, um metabólito do tricloroetileno, poderia ser um teratógeno cardíaco específico devido aos seus efeitos sobre a expressão gênica durante o desenvolvimento cardíaco, causando por um lado a inibição da expressão dos genes envolvidos na manutenção e adesividade celular e nos processos de desenvolvimento e por outro a estimulação da expressão de vários genes envolvidos na resposta homeostática e ao estresse 33,68,69. Deste modo, o uso do ATA no primeiro trimestre da gestação para o tratamento de verrugas genitais deveria ser reconsiderado.

As verrugas genitais observadas na gestação podem ser tratadas também com a crioterapia quando ocorrem na vagina ou na vulva. A crioterapia tem demonstrado uma eficácia de 63% a 88% e uma taxa de recorrência de 21% a 39% 23. As vantagens deste tratamento incluem o baixo custo e a ausência de cicatrizes quando realizado de maneira apropriada. Adicionalmente, a anestesia é desnecessária, embora a presença de dor moderada possa ser observada durante e após o procedimento. Um estudo relatando uma série de 28 gestantes submetidas à crioterapia cervical demonstrou uma resposta favorável sem efeitos adversos à gestação 14. Para condilomas grandes isolados, a excisão cirúrgica é recomendada na gestação. A remoção cirúrgica da verruga genital externa pode ser realizada através destruição física da lesão com curetagem, eletro-cauterização ou excisão tangencial utilizando-se tesoura ou bisturi 16,23. A utilização do laser de CO2 para a vaporização da lesão representa uma nova alternativa com baixa taxa de falha (8%), ausência de complicações obstétricas e sem sinais de recorrência quando realizada no terceiro trimestre da gestação, particularmente nos casos de doença extensa 4. A principal vantagem da excisão cirúrgica consiste em tornar a paciente livre da verruga em uma única visita ao consultório. Contudo, este procedimento requer treinamento clínico e experiência, equipamento adicional, duração maior da consulta e anestesia local 48,153.

TERAPIA EXPERIMENTAL

As terapias experimentais, atualmente em investigação para o tratamento das verrugas genitais externas, incluem o uso do interferon, de implantes de gel de colágeno com 5-FU/epinefrina e do cidofovir. O interferon é um agente anti-viral imunomodulador que tem sido extensamente avaliado em estudos clínicos controlados que utilizam três vias de administração: a) injeção intra-lesional, b) administração sistêmica e, c) aplicação tópica. Nestes estudos, a administração tópica ou sistêmica mostrou-se ineficaz para o tratamento das verrugas genitais. Por outro lado, a injeção intra-lesional do interferon na base de cada verruga genital permite uma administração precisa e localizada no tecido afetado. Estudos multicêntricos, randomizados (controle placebo), que avaliaram a segurança e eficácia da administração intra-lesional do interferon, mostraram taxas de eliminação completa das lesões de 42% a 62% em um período de 12 a 20 semanas da injeção, com taxas de recorrência de 19 a 53% (usualmente entre 20% e 30%) 41,46,54,151. Os efeitos colaterais deste tratamento podem ser sistêmicos e locais. Os efeitos sistêmicos incluem cefaléia, calafrios, mialgia, náuseas e vômitos, tontura, mal estar, leucocitopenia, trombocitopenia e elevação dos níveis séricos do aspartato aminotransferase e os locais, queimação, coceira, irritação, e sangramento local ocasional 16,54,151. Estudos experimentais em ratos e macacos rhesus mostraram que apesar de não se verificar efeitos teratogênicos com o uso do interferon, esta droga apresenta uma atividade abortiva e o seu uso está contra-indicado na gestação 144.

Os implantes de gel de colágeno com 5-FU/epinefrina combinam o anti-metabólito 5-FU a um sistema de liberação da droga constituido de um vasoconstritor (epinefrina) e de um gel biodegradável estabilizante (colágeno bovino). Este preparado é injetado diretamente abaixo da verruga. Os estudos controlados demonstraram uma taxa de eliminação completa das verrugas variando de 55% a 65% e taxas de recorrência de 30 a 45% no intervalo de três meses após o tratamento 134,135. Como citado anteriormente, o 5-FU é um agente teratogênico e mutagênico e o seu uso é contra-indicado durante a gestação e, devido às suas características teratogênicas, as pacientes devem utilizar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento.

O cidofovir é um análogo nucleosídico do monofosfato de deoxicitidina com uma atividade anti-viral de amplo espectro contra os vírus de DNA, utilizado por via sistêmica para tratar infecções por citomegalovírus e herpes vírus 153. Atualmente, esta droga está sendo testada no tratamento de verrugas genitais causadas pelo HPV através de injeção intra-lesional ou de uso tópico. Os estudos clínicos mostraram taxas de eliminação das lesões variando de 47% a 75% em um período de 10 dias após o tratamento 128,132. Ainda não existem dados sobre as taxas de recorrência após este tratamento. Em animais, o cidofovir é carcinogênico, embriotóxico e teratogênico. Não existem relatos descrevendo o uso desta droga durante a gestação em mulheres. Não se sabe se a droga cruza a barreira placentária, mas devido ao seu peso molecular relativamente pequeno, a passagem para o feto é esperada. Desta forma, o seu uso está contra-indicado na gestação e, devido ao potencial de toxicidade severa no recém-nascido, o seu uso também é contra-indicado durante a lactação.

TRATAMENTO DAS NEOPLASIAS INTRA-EPITELIAIS

O HPV influencia de maneira importante a percepção da doença pré-invasiva. Os estudos têm confirmado que a heterogeneidade da NIC é causada por influência de múltiplas infecções pelo HPV. Certos tipos de HPV, tais como os tipos 6 e 11, apresentam um risco negligenciável de progressão. Em contraste, o HPV dos tipos de risco elevado está freqüentemente associado a lesões classificadas como NIC II ou III e, empiricamente, apresenta um risco maior de progressão para o carcinoma invasivo 2. Contudo, o risco de progressão da NIC II ou III para o câncer cervical invasivo durante a gestação é mínimo e a taxa de regressão espontânea destas lesões no período puerperal é relativamente elevada 44,103,122,156. Em um estudo envolvendo 153 pacientes portadoras de NIC II ou III que foram acompanhadas durante a gestação, observou-se uma taxa de regressão espontânea de 69% para estas lesões e nenhum câncer invasivo foi verificado no período pós-parto 156. Deste modo, o objetivo principal do seguimento de gestantes portadoras de NIC II ou III é justamente identificar os raros casos de câncer invasivo e oculto que podem ocorrer na gestação.

Os procedimentos excisionais, incluindo a eletro-cirurgia e a conização do colo uterino, realizados durante a gestação estão associados a complicações que incluem hemorragia significativa, abortamento, parto prematuro e infecção 34,42,95,108. Na conização cervical, o risco de perda sangüínea intra-operatória superior a 500 ml correlaciona-se com o trimestre gestacional no qual o procedimento é realizado, sendo mínimo no primeiro trimestre, de cerca de 5% no segundo trimestre e, de cerca de 10% no terceiro trimestre 95. Hannigan 62 revisou os resultados da conização realizada em gestantes durante o primeiro trimestre e descreveu uma taxa de abortamento de 18%. Contudo, um grupo controle para comparação não foi utilizado neste estudo. A incidência de mortalidade perinatal foi de 5%, sendo similar àquela de gestantes não submetidas ao procedimento. A morte fetal ocorreu usualmente semanas após a conização, como resultado da corioamnionite. O parto anterior à 37ª semana de gestação foi observado em 12% dos casos, com uma taxa de sobrevivência dos recém-nascidos de cerca de 90% 108. Com o objetivo de minimizar o risco de abortamento espontâneo e de perda sangüínea excessiva, o período considerado como ideal para a realização da conização cervical é o segundo trimestre da gestação, preferencialmente entre a 14ª e 20ª semana. Este procedimento não deve ser realizado nas quatro semanas que antecedem a data provável do parto devido ao risco de laceração cervical e de hemorragia que podem ocorrer na cicatriz cirúrgica recente. Como a conização cervical na gestação está associada a uma morbidade significativa, a maioria dos ginecologistas realiza este procedimento com fim diagnóstico e não terapêutico. Conseqüentemente, o risco de doença cervical persistente após a realização da conização na gestação é muito maior do que aquele esperado para a população não grávida 108. Em seu estudo, Robinson et al. 108 analisaram a efetividade da excisão eletro-cirúrgica com alça na abordagem de gestantes com displasia cervical severa e possível carcinoma microinvasivo. Quatorze de 20 pacientes (70%) apresentaram alterações displásicas no material excisado e, destas oito (57%) tinham margens comprometidas. Nove de 19 pacientes (47%) apresentaram NIC residual três meses após o parto, incluindo três pacientes cujo resultado inicial do material excisado havia sido negativo para displasia. As complicações verificadas incluíram parto prematuro (3 casos), transfusão sangüínea após o procedimento (2 casos) e um óbito fetal intra-uterino sem causa aparente documentado quatro semanas após o procedimento. Deste modo, a utilização de procedimentos excisionais diagnósticos durante a gestação deve estar limitada a mulheres nas quais o câncer invasivo não pode ser afastado 154. O acompanhamento de pacientes portadoras de NIC ainda não está padronizado. Devido à possibilidade de persistência da infecção do HPV, uma característica de sua história natural, e da eficácia marginal da realização de um único exame de colpocitologia oncótica na gestação, após a identificação da NIC (I, II ou III), a paciente é acompanhada com a realização de colpocitologia oncótica e colposcopia 12 semanas após o diagnóstico e, quatro semanas pós-parto a colposcopia é repetida sendo a conduta determinada de acordo com os achados. Caso tanto a citologia como a colposcopia apresentem resultados negativos, o seguimento posterior consiste de exames citológicos realizados a cada seis meses por um período de dois anos.

As opções de tratamento da neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV II e III) na gestação são similares àquelas para mulheres não grávidas e incluem a excisão eletro-cirúrgica com alça para lesões muito pequenas e a ablação com laser de CO2 ou remoção cirúrgica para as demais lesões. Uma vez que a base para o tratamento está ligada a um diagnóstico acurado dirigido pela vulvoscopia, a proficiência na realização do exame é essencial. A neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVA) é observada de maneira freqüente em associação à NIC ou à NIV e deve ser tratada concomitantemente. Na gestação, o tratamento primário pode ser realizado através da remoção cirúrgica ou ablação com laser de CO2 da lesão e, de maneira similar ao tratamento da NIC ou da NIV, o auxílio da colposcopia é necessário. Independente da modalidade terapêutica utilizada deve-se ter um cuidado especial para a prevenção da formação de aderências e obliteração da vagina. Um obturador simples feito com um preservativo preenchido com bolas de algodão e introduzido na vagina toda noite por um período de três semanas é efetivo para este fim 117.

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