Renata Clementino Gontijo
Sophie Françoise Mauricette Derchain
Carlos Alberto Petta

Introdução

Graças às técnicas de biologia molecular, estabeleceu-se recentemente uma relação causal entre a infecção persistente com alguns tipos de papilomavírus humano (HPV) e o câncer cervical, apoiando as observações prévias que relacionaram esta doença com a atividade sexual. Walboomer e cols.1 observaram que em cerca de 1000 mulheres com carcinoma cervical, a prevalência de HPV foi de 99,7%. Entre os tipos de HPV conhecidos, o 16 e o 18, são hoje assumidos como carcinógenos humanos, e estão presentes em mais de 50% dos casos de câncer de colo do útero em todo o mundo 2. Além destes, outros tipos como 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82 também foram considerados de alto risco oncogênico, fortemente associados ao carcinoma cervical, com odds ratio maiores de 150 3.

Embora a infecção pelo HPV seja necessária para o desenvolvimento do câncer cervical, é importante ressaltar que, isoladamente, não é capaz de induzir a progressão de uma célula normal para célula neoplásica. Mesmo numa mulher infectada pelo vírus, o carcinoma é uma conseqüência relativamente rara e outros fatores são necessários para influenciar esta progressão 4. Atualmente, ainda existem dúvidas quanto aos fatores relacionados à infecção pelo HPV, à sua persistência ou evolução para câncer invasor. Os estudos demonstram que o maior número de parceiros sexuais e o início da atividade sexual precoce estariam mais relacionados com a infecção pelo vírus, sendo que o uso de contraceptivos hormonais orais, a paridade e o tabagismo estariam associados com a persistência viral e progressão para câncer. Entretanto, a persistência da infecção com tipos de HPV de alto risco oncogênico parece ser o principal fator associado à progressão, sendo que precede virtualmente todos os casos de lesões de alto grau ou câncer invasor 5. Diferentemente dos outros canceres humanos, o carcinoma cervical é, em princípio, uma doença evitável, já que apresenta uma evolução lenta, com longo período em que as lesões precursoras precedem as lesões invasoras 6. Apesar da eficácia dos programas de controle de câncer cérvico uterino baseados em coletas repetidas e seqüenciais de colpocitologia oncológica, o carcinoma cervical mantêm-se como uma doença de alta prevalência, incidência e mortalidade. Em todo o mundo, a cada ano, meio milhão de mulheres são acometidas pela doença, chegando-se a uma taxa de mortalidade média de 50% desta população 7. Não por acaso, 78% das novas ocorrências incide em países em desenvolvimento, evidenciando a convergência entre as condições sócio-econômicas ruins e a precariedade do acesso ao diagnóstico e tratamento das lesões precursoras 8. Na América Latina o câncer cérvico uterino é a segunda neoplasia mais freqüente e também a segunda causa de morte por câncer em mulheres. Os estudos mostram que houve pouca ou nenhuma redução da incidência entre 1960 e 1993 em várias regiões de países em desenvolvimento, apesar dos diferentes programas de controle implementados por meio de múltiplos métodos e práticas 9.

Frente a este quadro surgiu a necessidade de uma forma de prevenção primária através de vacinas, aparecendo hoje como a opção mais viável para reduzir a mortalidade pelo carcinoma do colo do útero 10. A identificação do agente infeccioso como causa necessária da doença permite supor que a interferência na infecção poderia prevenir o desenvolvimento desta doença 11. Historicamente, as vacinas constituem um meio custo-efetivo de prevenir doenças induzidas por agentes microbiológicos. Em longo prazo, o maior objetivo de uma vacina é erradicar o agente patogênico permitindo que a própria vacina não seja mais necessária. Um dos exemplos bem sucedidos de vacina é aquela utilizada para varíola. Por centenas de anos a varíola vinha desfigurando e matando milhares de pessoas. Somente no século XX mais de 200 milhões de mortes foram atribuídas à doença. Embora técnicas de inoculação contra varíola tenham sido usadas por algumas civilizações provavelmente desde alguns anos antes de Cristo, foi somente no século XIX que um médico Inglês, Dr. Edward Jenner (1749-1823) observou de maneira consistente que poderia haver uma vacinação com eventual erradicação da varíola. Observou que pessoas que trabalhavam com gado freqüentemente eram acometidas por varíola bovina, apresentando sintomas leves e mal estar por um ou dois dias, com posterior imunidade à varíola. Verificou assim que o soro de varíola bovina, a vacinia, era similar aquele da varíola. Muito tempo antes dos conhecimentos de Ética em Pesquisa, em 1796, Dr. Jenner inoculou numa criança de oito anos, material infectado por varíola bovina de um camponês local que trabalhava com leite. O menino teve um quadro leve de mal estar, e alguns meses após ser inoculado com material de varíola não apresentou nenhuma doença. Embora tenha comunicado sua descoberta à Royal Society, esta não a aceitou, e foi Louis Pasteur (1822-1895) que homenageou o Dr. Jenner dando o nome de vacinação ao método. Entretanto, a guerra contra a varíola levou mais dois séculos e somente quando a Organização Mundial da Saúde (OMS) assumiu um programa de erradicação da doença os resultados definitivos puderam ser observados. Em 1964 a OMS recomendou que o objetivo do programa deveria ser a vacinação de 100% da população mundial: 10 anos depois a varíola estava erradicada, o ultimo caso tendo sido notificado na Somália. Em 1980 a vacina não era mais necessária. Se não tivesse sido erradicada, a varíola teria causado mais de 350.000 de mortes nos últimos 20 anos 12. O objetivo atingido na profilaxia da varíola é hoje quase observado para poliomielite, porém pequenas faixas de população não vacinadas são suficientes para manter necessário o programa de vacinação. Em geral, as vacinas desenvolvidas contra viroses são de dois tipos. As primeiras são as vacinas tradicionais, também chamadas profiláticas, que previnem infecções neutralizando partículas virais usando geralmente vírus mortos ou atenuados. As segundas são as vacinas terapêuticas, usadas para eliminar infecções existentes. Na prevenção do câncer do colo do útero, as vacinas profiláticas, seriam utilizadas para reduzir a fração da população susceptível à infecção, e iriam interferir na incidência do carcinoma. Já as vacinas terapêuticas poderiam modificar a história natural da doença e auxiliar no tratamento da população já infectada ou mesmo com câncer 4.

O papilomavirus humano (HPV)

O HPV é um vírus desoxiribonucleíco (DNA), não capsulado, epitéliotrófico, cujo capsídeo encerra genoma contendo 8.000 pares de bases. Por ser um patógeno exclusivamente intra-epitelial, seu ciclo de replicação é absolutamente dependente da diferenciação epitelial. Os genes que compõem o genoma viral são divididos em dois grupos funcionais: Late “L” (genes tardios) e Early “E” (genes precoces), e uma região longa de controle viral (LCR) que fica entre as regiões L e E. A região precoce contém seis regiões de leitura aberta que codificam as proteínas precoces (E1, E2, E4, E5, E6 e E7), que controlam a replicação, a transcrição viral, e a transformação celular. As proteínas E6 e E7 são chamadas de oncoproteínas virais porque constituem o principal mecanismo pelo qual os HPV oncogênicos levam ao desenvolvimento do carcinoma cervical. Interferem com o controle do ciclo celular resultando em uma proliferação celular descontrolada. A oncoproteína E6 acelera os mecanismos de degradação da proteína supressora do crescimento tumoral p53, interferindo nos mecanismos de apoptose e reparo do DNA. Também degrada outra proteínas envolvidas no controle do crescimento tumoral, induz a atividade da telomerase e imortalização celular. A oncoproteína E7 age na proteína supressora tumoral pRb (retinoblastoma protein), também resultando em distúrbios do controle do ciclo celular 12, 13, 14. A região tardia, composta pelos genes L1 e L2, codificam para proteínas do nucleocapsideo viral 13, 14.

O vírus provavelmente infecta células basais da zona de transformação e da região de metaplasia do colo, através de soluções de continuidade na camada epitelial. Acredita-se que locais de microtraumas durante o intercurso sexual facilitem o acesso viral a estas células, de modo que pode ocorrer a ligação e entrada do vírus com subseqüente descartamento do DNA viral. As interações precisas entre as proteínas do capsídeo e seu receptores celulares não estão claras ainda, embora anticorpos direcionados primeiramente contra o L1 e depois L2 possam bloquear a infecção 5.

Contrastando com o estado epissomal do genoma em infecções de células normais (das quais partículas virais podem ser isoladas), para haver transformação neoplásica, na maioria das vezes, é necessário a integração do genoma viral ao genoma humano. Uma vez que o genoma viral tenha penetrado no núcleo, é rompido na região precoce E1 e E2, sendo o gene E2 freqüentemente o lugar da integração do HPV ao genoma da célula hospedeira. Este gene controla a transcrição do E6 e E7, e seu rompimento resulta em perda do controle transcritivo destas oncoproteínas. A atividade contínua da E6 e E7 prolongam o ciclo celular, resultado em perda dos mecanismos efetivos de reparação do DNA e com isso surge a oportunidade para o acúmulo de modificações genéticas necessárias para carcinogênese. Vários estudos têm mostrado que virtualmente todos os carcinomas de colo uterino continuam a expressar as proteínas E6 e E7, que parecem ser necessárias para a manutenção da neoplasia 5,15.

Reposta imune ao HPV

Embora uma resposta imune ao HPV – tanto celular quanto humoral – seja manifestada pelo hospedeiro, a presença de infecção crônica sugere que o vírus escapa destes mecanismos de sobrevivência imunológica. A membrana celular infectada expressa somente a proteína E5, e esta pouca quantidade de antígenos virais de superfície pode permitir a atenuação da resposta imune. A E5 se liga e inativa a proteína necessária para processar antígenos para a apresentação dos complexos de histocompatibilidade maior tipo II. De que maneira a maioria dos indivíduos fica livre da infecção e outros persistem ainda não está bem explicado, porém o aumento e/ou persistência das lesões HPV induzidas em pacientes imunossuprimidos aponta para o envolvimento da imunidade celular do hospedeiro em resposta à infecção viral. A resposta imune inata e adquirida tem papel na defesa natural contra o HPV. A resposta inata é rapidamente induzida e não-específica, não gerando memória. Monócitos, macrófagos, células natural Killers e células apresentadoras de antígenos são os imunomoduladores operantes nesta resposta. As citoquinas chaves são a interleucina 1, interferon e e fator de necrose tumoral (TNF). Estas moléculas ativam as células apresentadoras de antígenos, como as células dendríticas, que são sentinelas do hospedeiro e responsáveis pela iniciação da imunidade adquirida. A resposta adquirida gera células efetoras antígeno-específicas, como as CD4 T-helper, as CD8 T-Killer e as células B, que secretam anticorpos. O resultado final é que o patógeno ou a célula infectada pelo patógeno se torna marcada e células de memória são formadas para prevenir ou limitar infecção subsequente pelo mesmo organismo.

Assim, a ativação da resposta inata pode estimular a resposta adquirida. Anticorpos contra as proteínas do capsídeo viral e linfócitos T citotóxicos direcionados contra oncogenes parecem estar envolvidos nas repostas celular e sorológica resultantes na cura da infecção pelo HPV. A infecção persistente correlaciona-se com o desenvolvimento e progressão da neoplasia. As oncoproteínas E6 e E7 modulam a resposta ao interferon das células infectadas as quais contrapõem a proteção dos interferons induzidos pela imunidade inata. O HPV é assim um patógeno que sobrevive através da combinação de “escape viral” e interferência específica com a imunidade inata 12.

Vacinas para HPV

O desenvolvimento da vacina foi inicialmente prejudicado pela incapacidade de obter partículas virais em cultura de tecidos e pela falta de modelos animais 16, 17. Como ainda não existem meios suficientes de produzir partículas virais quantitativamente, não é possível preparar vacinas tradicionais de maneira convencional contra o HPV. O tropismo específico do vírus por células epiteliais humanas da pele e mucosas é a primeira limitação para o desenvolvimento de sistemas capazes de estudar as relações vírus-hospedeiro em condições naturais e, consequentemente, reproduzir partículas virais em grandes quantidades para programas de vacinação. Um bom tecido para produção de partículas seria o epitélio maduro. Porém, neste epitélio as infecções naturais também não são muito produtivas, com poucas partículas virais produzidas.

Por outro lado, embora a maioria das vacinas antivirais seja baseada no uso de vírions para induzir a produção de anticorpos, é difícil obter quantidades de vírions de HPV em células cultivadas suficientes para induzir resposta do hospedeiro. Como os vírions do HPV contêm genomas oncogênicos de DNA, o uso de vírions atenuados seria arriscado. Frente à esta fraca produção de virions e baseando-se na observação de que a expressão da proteína L1 gera uma estrutura semelhante àquela encontrada nos vírions, no início dos anos 90 a indução da expressão da L1 em células eucarióticas cultivadas permitiu a produção de partículas semelhantes a vírus 18. Esta estrutura parecida com o vírus, porém vazia, foi denominada de vírus like particles (VLP). Morfologicamente idênticas ao vírion do HPV, mas destituídas de DNA, as VLPs são consideradas seguras, pois induzem uma resposta imune forte sem o risco infeccioso ou oncogênico. Podem ser desenvolvidas utilizando células de insetos, bactérias recombinadas e fungos 12. A imunização com espécie-específicas purificadas de VLPs induz anticorpos neutralizados que protegem contra vírus vivos em coelhos, vacas e cachorros.

Os modelos de infecção por HPV em animais se mostraram de extremo valor na pesquisa e desenvolvimento de vacinas antivirais tanto profiláticas quanto terapêuticas. Entre estes modelos, as infecções de mucosas causadas pelo papilomavirus oral canino (COPV) e papilomavirus oral do coelho (ROPV) são as que mais se assemelham ao HPV. Em bovinos, vacinas baseadas no mesmo alvo viral podem ser efetivas tanto para prevenir quanto para tratar, induzindo a regressão de lesões precoces. A vacina VLP-COPV preveniu com eficiência o desenvolvimento de lesões mucosas em cachorros. Em macacos Rhesus a vacina VLP-HPV 16 induziu forte resposta tumoral e celular. Embora o papilomavirus não infecte ratos, modelos experimentais foram usados para testar diferentes adjuvantes e vias de administração, mostrando eficácias variáveis 14,15. Estes resultados obtidos em modelos animais estimularam o desenvolvimento da vacina em humanos.

Vacinas profiláticas

Na última década, com o progresso substancial no conhecimento da resposta do hospedeiro a esta virose, vacinas altamente imunogênicas, com baixas doses de antígenos e capazes de induzir anticorpos neutralizados genótipo-específicos foram desenvolvidas. As vacinas atualmente utilizadas têm como alvo os tipos 16 e 18, causadores da maioria dos carcinomas cervicais, e /ou 6 e 11, responsáveis pela maioria dos condilomas. Foram produzidas até hoje para dez tipos de HPV (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 e 58) sugerindo que poderão futuramente ser utilizadas em vacinas polivalentes 19.

Resultados preliminares dos testes fase I em humanos com as vacinas VLP indicaram que, como nos animais, as VLPs são altamente imunogênicas. A vacinação é bem tolerada, com efeitos colaterais semelhantes aos das vacinas já aprovadas e induz títulos de anticorpos neutralizados cerca de 50-100 vezes maiores que uma infecção natural 2,5,11. A transferência passiva de imunoglobulina G imune sugere fortemente que a efetividade da VLP deriva primariamente de sua capacidade de induzir altos níveis de anticorpos neutralizados. Por outro lado, a proteção contra a infecção ainda não está bem definida, pois depende da quantidade de anticorpos produzidos pelo hospedeiro, da sua disponibilidade no local da infecção e da persistência destes anticorpos neutralizados ao longo do tempo15.

O estudo realizado por Koutsky e cols.20 se tornou um clássico sobre a eficácia da vacina monovalente VLP-HPV 16. Foi realizado um estudo placebo controlado, randomizado, duplo-cego cujo ponto final foi a persistência do HPV 16 ou a presença de displasia cervical relacionada ao HPV 16. A vacina experimental consistiu de 40 microgramas de VLP do HPV 16 administrada nos meses 0, 2 e 6. Aproximadamente 2400 mulheres de 16 a 23 anos foram incluídas, 1194 receberam a vacina e 1198 receberam o placebo. No total, 1533 mulheres (64% do coorte) foram incluídas na análise primária. A causa mais comum de exclusão da pesquisa foi a evidência de infecção pelo HPV 16 no início do estudo ou presença de anticorpos em amostras coletadas na visitas dos meses 0 ou 6. Durante o seguimento por um período médio de 17,4 meses após completarem a vacinação, houve substancial proteção contra a infecção incidente transitória pelo HPV 16: foram registrados 27 casos no grupo placebo contra seis casos nos grupo vacinado, sendo que nenhuma mulher desenvolveu neoplasia intra-epitelial. Houve também uma proteção completa da infecção incidente persistente pelo HPV 16 no grupo vacinado, sendo que todos os 41 casos de nova infecção incluindo nove casos de neoplasia intra-epitelial, ocorreram em mulheres que receberam o placebo. A taxa de eficácia calculada foi de 100%. A vacina foi altamente imunogênica, e 99,7% das mulheres soroconverteram. Os títulos de anticorpos observados foram 60 vezes maiores que nas mulheres com infecção natural pelo HPV 16. A proteção contra anormalidades citológicas pareceu ser tipo-específica, pois no grupo placebo e no grupo vacinado os 22 casos de citologias anormais não foram atribuídos ao HPV 16.

Outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo controlado avaliou 65 voluntários (41 mulheres e 24 homens) com idade entre 18-45 anos, sem evidência sorológica prévia de infecção pelo HPV 11. No regime de três doses, a vacina foi bem tolerada, induziu altos níveis de anticorpos séricos neutralizados e mostrou também forte resposta linfoproliferativa após a segunda dose 21. Mais recentemente, Dubin 22 mostrou resultados da vacina VLP HPV 16/18, em 1113 mulheres entre 15 e 25 anos, administrada nos meses 0, 1 e 6. O estudo duplo-cego, foi conduzido na América do Norte e no Brasil, e as mulheres foram seguidas por um período de 18 a 27 meses. As taxas de incidência de infecção pelo HPV 16 e 18 diminuíram em 91% e 74%, e as taxas de infecção persistente apresentaram redução completa (100%) no grupo vacinado.

Estes resultados são encorajadores, sugerindo que o desenvolvimento de uma vacina profilática efetiva será possível. Para isto, serão necessários estudos maiores, para confirmar que realmente pode-se prevenir doenças HPV induzidas e também aumentar os tipos virais incluídos na vacina para uma cobertura mais abrangente. A duração da proteção é também desconhecida; para ser realmente eficaz a vacina deverá conferir proteção por longas décadas após a adolescência5. Sabe-se que a proteção das vacinas L1 é tipo específica e somente é efetiva antes da exposição ao vírus. Isto leva a certa implicações: a vacina deve ser polivalente, incluindo os tipos virais dominantes nas doenças prevalentes na população a ser imunizada. Levando-se em conta que a infecção pelo HPV é uma doença sexualmente transmissível (DST), a vacinação deverá ser realizada antes do início de atividade sexual 17. Também deve-se considerar a vacinação de homens jovens para o alcance de alta eficiência, reduzindo o número total de indivíduos que podem propagar a infecção viral 23.

Para o desenvolvimento de uma vacina profilática, vários atributos são necessários: 1) deve ser segura, pois será administrada em indivíduos jovens, normais, nos quais a grande maioria, mesmo sem serem vacinados, não desenvolverão câncer HPV induzido; 2) deve ser disponível em lugares de recursos escassos e assim ter preço acessível para produção e venda, ser efetiva em dose única e não ser administrada somente por via injetável; 3) a proteção deve ser duradoura, pois não é prático nem desejável revacinar freqüentemente; 4) deve conferir uma redução substancial na incidência do câncer cervical, utilizando para isto os tipos virais mais encontrados nos carcinomas 11. A vacinação profilática para prevenir a infecção pelo HPV é focalizada nos anticorpos L1 que irão bloquear a ligação vírus-célula e seus subsequentes passos. Em contraste, L1 é um alvo terapêutico pobre pela sua expressão restrita. A eliminação de células expressando as oncoproteínas E6 e E7 seria necessária para erradicar o processo neoplásico já iniciado, através da vacinação terapêutica5.

Vacinas terapêuticas

As vacinas terapêuticas foram desenvolvidas com o objetivo de prevenir a progressão da infecção pelo HPV e lesão de baixo grau em lesões de alto grau. Pretende assim, estimular a regressão das neoplasias intra-epiteliais cervicais ou dos condilomas e erradicar o câncer residual. São focalizadas principalmente nas oncoproteínas virais E6 e E7 pelo seu papel na transformação celular e na oncogênese. Têm como função estimular os linfócitos T citotóxicos contra os epítopes específicos da E7 que são conservados e expressados nos carcinomas do colo uterino. A resposta imune às oncoproteínas E2 e E6 também pode predizer a regressão de doença HPV-induzida. As estratégias de vacinação terapêutica incluem vacinas baseadas em DNA, células dendríticas, células tumorais modificadas, proteínas recombinantes, peptídeos sintéticos, vetores virais e bacterianos e VLPs quiméricos. Outra modalidade de tratamento para eliminar células epiteliais já infectadas pelo HPV em conjunto com a vacina seria a imunoterapia, isoladamente ou associada à drogas específicas antivirais 5,15.

Como as proteínas tardias não são tão freqüentemente expressas nas células epiteliais basais que geram os condilomas e as lesões intra-epiteliais, as vacinas baseadas em VLP podem não ser eficazes como vacinas terapêuticas. Porém, como as oncoproteínas virais E6 e E7 são expressas em virtualmente todas as células das lesões intra-epiteliais e dos carcinomas, VLPs quiméricos estão sendo exploradas com potencial profilático e terapêutico 16. Os VLPs quiméricos são similares aos VLPs mas contém combinações de oncoproteínas virais precoces como E6 e E7 anexadas às proteínas do capsídeo viral L1 e L2. O uso destes antígenos quiméricos oferece a possibilidade de induzir não somente a resposta humoral como também uma resposta mediada por células. Estudos utilizando os VLPs quiméricos estão em fase I e os resultados ainda não são disponíveis 5.

Lesões intra-epiteliais de baixo e alto grau devem ser consideradas separadamente em relação às vacinas terapêuticas. Existem mais alvos potencialmente antigênicos nas lesões de baixo grau comparadas com as de alto grau, porque nas lesões de baixo grau ocorre o ciclo completo das infecções virais. São lesões homogêneas, geneticamente estáveis nas quais a replicação viral permissiva é norma. Em indivíduos imunocompetentes a vacinação terapêutica efetiva deve resultar na eliminação da lesão e não recorrência. Já as lesões de alto grau são heterogêneas, geneticamente instáveis e a replicação viral permissiva não é norma. Assim, parâmetros imunes importantes podem estar sem regulação, existindo uma variação na expressão gênica do HPV e consequentemente na expressão antigênica, entre diferentes pacientes e em um mesmo paciente. Deste modo, é possível que haja um espectro de respostas à vacinação desde cura parcial, total ou ausente da doença clínica 24. Inicialmente, a maioria dos estudos clínicos com a vacina terapêutica foi realizada em mulheres com câncer do colo avançado, e a evidência de eficácia clínica não foi obtida. Isto se deve ao fato da imunotolerância à E7 ser induzida na fase precoce da infecção viral, e a resposta imune na fase avançada ser pobre. Por isto, estas vacinas atualmente têm sido avaliadas em pacientes com lesões pré-neoplásicas de colo, vulva e ânus, e condilomas anogenitais. Os resultados obtidos são mais encorajadores, e a evidência de um possível efeito terapêutico é baseado na diminuição da carga ou persistência viral e/ou redução do tamanho das lesões. Porém, a falta de estudos placebo-controlados, randomizados comparando a regressão das lesões, nos permite somente especular a eficácia clínica das vacinas terapêuticas 25.

Vacinas DNA

As vacinas baseadas em DNA, referidas como de terceira geração, podem representar uma alternativa para expressão de antígenos HPV em tecidos animais e assim induzir uma resposta imune protetora. Têm sido consideradas atrativas porque sua produção é mais fácil e mais barata para países em desenvolvimento e por serem capazes de induzir resposta em células T e B. As vacinas já testadas incluem genes que codificam antígenos de vários patógenos ou tumores, ao invés de usar as proteínas correspondentes. São geralmente produzidas através da amplificação do gene de interesse em plasmídeos que crescem em bactérias, purificados por métodos convencionais 23. Porém, as vacinas baseadas em DNA têm habilidade limitada de estimular imunidade.

Implicações psico-econômicas-sociais da vacinação

Os paradoxos de saúde pública que existem no contexto das DSTs devem ser levados em conta quando falamos da vacina contra o HPV. A implementação das vacinas inclui educar o público geral sobre HPV, com extensas medidas de conscientização e aceitabilidade, diminuir o estigma da infecção, e ganhar confiabilidade para vacinar adolescentes para uma DST, antes da sua iniciação sexual 2. O estigma em relação à infecção ser de caráter sexual pode ter um impacto negativo em recrutar mulheres para os estudos com vacinas. É provável que indivíduos assintomáticos e livres de infecção não queiram ser classificados como pertencentes a um grupo de alto risco. Como a infecção pelo HPV não é uma doença, muitos indivíduos infectados não têm consciência da sua infecção e existe o risco de que a orientação possa causar impacto levando a uma aumento significativo da ansiedade neste grupo 11.

Os efeitos da vacinação no comportamento sexual dos jovens devem ser avaliados. As mulheres vacinadas, acreditando que estão protegidas do HPV e do câncer cervical, podem assumir um comportamento sexual de alto risco, permitindo o aumento de outras DSTs, além de descuidar da rotina ginecológica normal 12,16. Deste modo, é fundamental aconselhar as mulheres da necessidade de continuar participando de programas de rastreamento regularmente, pois a vacina não cobre todos os tipos de HPV associados ao câncer cervical.

Como a principal forma de contaminação é sexual, seria apropriado vacinar tanto as mulheres quanto os homens. Isto faria parte dos esforços para desenvolver imunidade contra tipos alvos de HPV, particularmente porque a cobertura da vacina em mulheres provavelmente será menor que 100%. Isto levaria também a benefícios clínicos e sociais, pois reduziria o risco de tumores e condilomas genitais nos homens. Porém, ainda existe pouca informação sobre a infecção viral nos homens, e serão necessários estudos com a vacinação masculina para avaliar a sua real proteção 11.

Perspectivas

Mesmo com a vacina sendo efetiva contra poucos tipos de HPV, ainda não se sabe quanto tempo vai durar esta proteção e qual será o impacto deste tipo de prevenção na história natural do câncer cervical. Espera-se que uma vacina polivalente possa reduzir o número de intervenções como colposcopias, biópsias e tratamentos de lesões precursoras 15. Além disto, outro objetivo da vacinação seria reduzir o número de resultados citológicos anormais. Porém, sem uma cobertura completa da população, a imunização contra o HPV não vai eliminar a necessidade dos programas de rastreamento para o carcinoma cervical, que ainda desempenharão papel essencial 15. As vacinas profiláticas podem ser a solução para as gerações que estão nascendo agora; porém as mulheres infectadas antes da vacinação ou infectadas com outros tipos virais não incluídos na vacina ainda vão requerer diagnóstico e tratamento de lesões pré-neoplásicas assintomáticas ou invasoras precoces.

Também deve-se levar em consideração que a eficácia da vacinação dependerá em parte do desejo do público a ser vacinado de recebê-la, o que está diretamente relacionado com o grau de orientação oferecida. Em estudo realizado por Boehner e cols. 26 com 256 colegiais avaliando a aceitabilidade da vacinação contra uma DST, 74% responderam que aceitariam ser vacinados. A aceitação da vacina foi maior em jovens que apresentaram maior número de parceiros, com maior suscetibilidade para adquirir o vírus e que acreditaram que os pais encorajariam a vacinação. Por fim, além do câncer cervical, outros canceres anogenitais, orais e alguns canceres de pele são também atribuídos aos HPVs oncogênicos. Uma vacina bem sucedida poderia ainda ter maior impacto nas doenças HPV induzidas e suas seqüelas 2.

Conclusão:

Os últimos anos testemunharam um progresso substancial no conhecimento sobre a origem e patogênese do carcinoma do colo uterino. Em um futuro bem próximo, a prevenção e erradicação da maioria dos casos de câncer cervical no mundo poderia se tornar uma realidade através da aplicação das tecnologias para desenvolvimento das vacinas profiláticas e terapêuticas 4. É difícil definir precisamente qual grau de redução do câncer cervical justificaria a utilização sistemática da vacina contra o HPV. Por exemplo, uma vacina hipoteticamente capaz de alcançar com sucesso todos os casos de carcinoma de colo uterino atribuídos ao HPV 16 isolado, poderia reduzir a incidência mundial deste câncer em mais da metade dos casos. Em países com programas de rastreamento efetivos, deve-se levar em consideração como a introdução da vacina poderia ser capaz de reduzir os custos físicos, psicológicos e financeiros associados ao rastreamento e o seguimento, através da redução na freqüência da detecção de anormalidades cervicais e/ou redução na freqüência do rastreamento 11.

Uma estimativa do provável impacto da vacina profilática em função do número de tipos de HPV incluídos na vacina, sua taxa de eficácia e o nível de cobertura da população alvo foi descrito recentemente por Bosch 27. Este estudo indica claramente que mais importante que os tipos de HPV incluídos na vacina, o fator determinante e provavelmente com o maior impacto na sua eficiência global é o percentual de cobertura da população. Por exemplo, com uma eficácia de 95% e uma cobertura de 80%, a vacina contendo os antígenos do HPV 16, 18 e 45 teoricamente levaria a uma redução de 59% na incidência do carcinoma cervical. Com coberturas mais baixas, esta redução hipotética cai drasticamente (Tabela 17.1). Já no estudo realizado por Goldie e cols. 10 os resultados mostraram que uma vacina profilática para HPV 16 e 18 que seja 75% efetiva em reduzir a persistência da infecção pode prevenir 70% a 83% dos casos de câncer relacionados ao HPV 16 e 18. O impacto na prevalência total do HPV ou nas lesões de baixo grau pode ser, por outro lado, menos pronunciado. Em mulheres hipoteticamente vacinadas para os cinco tipos de HPV (16, 18, 31, 33, 45) responsáveis pela maioria dos carcinomas cervicais, antes de se tornarem sexualmente ativas, haveria uma redução de risco de câncer em pelo menos 85%. Também declinaria de 44% a 70% a freqüência de citologias oncológicas alteradas atribuídas ao HPV 1. Como os carcinomas mais perniciosos são freqüentemente relacionados aos HPVs do tipo 16 e 18, a proteção contra a mortalidade poderia exceder 95%. A vacina que inclua HPV 6 e 11 poderia prevenir a maioria dos casos de condilomas genitais. Também se observaria em meses, um declínio nas citologias anormais, especificamente aquelas associadas a um maior risco para câncer 28.

Sob os protótipos atuais, até o momento em que a vacina profilática começar a ser oferecida comercialmente, existirão muitos casos de infecção cervical pelo HPV já estabelecidas, e eventualmente algumas desenvolverão o carcinoma. Pelo fato deste grupo de mulheres não receber nenhum benefício da vacina, seria altamente desejável a combinação de vacinação profilática com o desenvolvimento de programas efetivos de rastreamento e tratamento das lesões cervicais nos países em desenvolvimento. Outra opção para mulheres de faixa etária mais elevada, seria a vacina profilática combinada à vacina terapêutica, que poderia ter impacto na incidência do câncer em um período mais curto de tempo. Assim, embora os resultados dos estudos sejam promissores, ainda serão necessários de 5 a 10 anos para que as vacinas profiláticas estejam totalmente prontas. Os estudos não serão conclusivos até provarem que efetivamente, a imunização dos indivíduos levaria a uma total proteção das infecções clínicas, mas também das subclínicas que poderiam levar ao desenvolvimento de lesões neoplásicas na vida adulta 23.

Deste modo, um programa de imunização em massa contra o HPV, mesmo que muito eficiente, levará muitos anos antes de ter um impacto real no número total de câncer na população. Fica claro, que o investimento em programas de rastreamento citológico ainda é essencial e que a investigação de métodos alternativos ou adjuntos a estes programas é de grande importância. Por enquanto, somente a melhoria na detecção de lesões neoplásicas e pré-neoplásicas cervicais – principalmente em países em desenvolvimento- tem o potencial de diminuir, a longo prazo, a incidência e mortalidade pelo carcinoma do colo uterino.

Referencias bibliográficas

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