Cíntia Irene Parellada
Elsa Aida Gay de Pereyra

INTRODUÇÃO
À medida que os conhecimentos sobre o papilomavírus humano (HPV) avançam, abrem-se novas portas para entender e tratar mais adequadamente as lesões induzidas por este vírus. Sabe-se que a maioria das pessoas sexualmente ativas (mais de 75%) entra em contato com o HPV, mas que apenas uma minoria apresenta alguma repercussão clínica. Estudos atuais revelam que existe eliminação espontânea do vírus, através da ativação do sistema imune, em mais de 90% dos indivíduos infectados no período de 24 meses. Ambas as infecções por HPV de baixo e alto risco podem regredir espontaneamente sugerindo que o sistema imune responde aos dois grupos de vírus. O tipo de resposta imune do hospedeiro determina o curso da doença (persistência ou regressão), a extensão e severidade das lesões e o sucesso da terapia.

Até recentemente, o objetivo do tratamento da infecção clínica pelo HPV era a remoção da doença clínica e visível através da destruição dos condilomas com métodos destrutivos e/ou excisionais, não atuando diretamente na causa do problema, o HPV. Por este motivo, recorrências são freqüentes (30% a 50%) por meses ou anos devido à replicação viral que ocorre no tecido periférico à lesão tratada. Como o HPV é doença que se limita apenas à camada epitelial, não ultrapassando a membrana basal, a exposição imunológica primária deve ocorrer através dos mecanismos existentes nesta camada. Como a célula epitelial não é boa apresentadora de antígenos, o HPV permanece dentro dela sem ser reconhecido pelo sistema imune. Devido ao fato do HPV não causar lise ou morte da célula do hospedeiro, o vírus permanece isolado do contato de células do sistema imune (monócitos, células dendríticas e macrófagos) que iniciam o processo de reconhecimento imune. O atraso no reconhecimento da presença do HPV é o responsável pela natureza recalcitrante da maioria das lesões induzidas pelo HPV31.

Os eventos necessários para a indução da resposta imune ocorrem da mesma maneira em lesões induzidas por HPV de baixo e alto risco, e em lesões externas e internas (vagina, cérvice e ânus). Este processo ocorrerá espontaneamente em 20% a 34% dos indivíduos infectados, marcando o final de lesões clínicas aparentes. Em outros 60%, a destruição localizada e repetida dos condilomas por período de até um ano estimulará este processo levando a remissão clínica mantida. Entretanto, em aproximadamente 20% das lesões HPV-induzidas não existe resposta às terapias citodestrutivas, sendo as mesmas refratárias a tratamentos padrões12.

IMUNIDADE
A defesa contra organismos estranhos, como vírus e bactérias, é mediada pela imunidade inata e pela imunidade específica ou adaptativa.

A primeira resposta do organismo é a resposta inata não-específica, ou seja, aquela apresentada pelo indivíduo sob condições naturais, sendo independente do contato com o agente infeccioso. Quando um agente estranho penetra no organismo, ele é rapidamente identificado e eliminado sem o organismo nunca ter entrado em contato antes com o mesmo. No caso de infecções virais, o organismo possui uma substância chamada interferon que interfere com a progressão ou proliferação da infecção viral. A imunidade inata tem a função de proteger o organismo temporariamente até o desenvolvimento da imunidade adquirida ou adaptativa, que é mais específica e efetiva2.

A imunidade adquirida é composta pela imunidade humoral e celular, sendo que cada uma acarreta um tipo característico de resposta (ver Tabela 8.1). Basicamente, este tipo de imunidade é constituído por linfócitos, que possuem a propriedade de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos. Existem três classes de linfócitos: B, T e “natural killer cells”. Diferente dos linfócitos B que produzem anticorpos, os linfócitos T não produzem, mas reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície das células. Os linfócitos T são subdivididos em linfócitos T helper ou auxiliares (a maioria das quais expressa uma proteína de membrana denominada CD4) e linfócitos T citotóxicos (cuja proteína de membrana e denominada CD8). Os linfócitos T citotóxicos lisam células que produzem antígenos estranhos, como as infectadas por vírus e outros microorganismos intracelulares.

A terceira classe de linfócitos e representada pelas células T “natural killer”, que não possuem marcadores de membrana e são capazes de lisar células tumorais e células infectadas por vírus sem evidente estimulação antigênica24. As fases efetoras de ambas as imunidades (inata e específica) são em parte mediadas por hormônios protéicos chamados citocinas. Na imunidade inata, as citocinas efetoras são em grande parte produzidas por fagócitos mononucleares e provocam reações inflamatórias ricas em neutrófilos que tentam conter e/ou erradicar infecções microbianas. A maioria das citocinas da imunidade específica é produzida por linfócitos T ativados.

As células T produzem várias citocinas que servem primariamente para regular o crescimento e diferenciação de várias populações de linfócitos, e assim tem importantes papéis na fase de ativação da célula T-respostas imunodependentes. Outra função primordial das citocinas derivadas de células T é ativar e regular células inflamatórias, como fagócitos mononucleares, neutrófilos e eosinófilos. Estas citocinas derivadas de células T agem na fase efetora da imunidade mediada por células e são responsáveis pela comunicação entre as células do sistema imune e inflamatório.

De acordo com o tipo de atuação dos linfócitos helper, a resposta imunológica adquirida encontra-se dividida em dois principais braços, denominados de TH-1 e TH-2, onde predominam respectivamente a resposta celular ou a humoral24. A ativação das células TH-1 resulta em produção da citocina interferon-gama; esta ativa a fagocitose pelos macrófagos que passam também a produzir outra citocina, a IL-1. A IL-1, por sua vez, estimula as células TH-1 a produzirem IL-2, o qual estimula a replicação das células TH-1 cuja função é reconhecer os microrganismos infectantes, os antígenos específicos para as células T citotóxicas e os antígenos não específicos para as células “natural killer”. Conseqüentemente, a defesa contra a infecção ocorre através da ação combinada da fagocitose e citotoxicidade. A citocina interferon-gama também inibe a ativação das células TH-2. Contrariamente, a ativação das células TH-2 resulta na liberação de diferentes citocinas (IL-4, IL-5, IL-10). A IL-10 inibem em especial a ativação das células TH-1 e as três citocinas estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Neste caso, a defesa contra a infecção se faz pelos anticorpos e não por células (Tabela 8.1).

A evidência acumulada indica que imiquimode e seus análogos modulam a resposta imune inata através da ativação das células dendríticas, macrófagos e outras células, via ligação com receptor Toll 7 (TLR_7) para induzir a síntese de IFN-a e citocinas pró-inflamatórias Th1(veja a Tabela 8.2).

A indução de citocinas é evidente dentro de duas horas após o tratamento e concentrações máximas são mensuradas aproximadamente oito horas após aplicação da droga. A primeira citocina detectada é o IFN-a, concentrações máximas foram alcançadas após oito horas e permanecem constantes até 24 horas. Concentrações de TNF, Il-1 e IL-6 também alcançam pico em oito horas, mas concentrações máximas são significativamente mais baixas do que aquelas alcançadas pelo IFN e IL-8.

IMIQUIMODE
Agentes imunomoduladores, como o imiquimode e o interferon, podem auxiliar no estímulo da resposta imune. O tratamento com imiquimode reduz a carga viral em mais de 90% e auxilia no desenvolvimento de memória imunológica, o que poderia auxiliar no combate a recidivas2.

O imiquimode, um modificador da resposta biológica, mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune. Este derivado imidazoquinolínico estimula vários braços da imunidade inata e adaptativa em resposta ao reconhecimento de antígenos do HPV, induzindo a secreção de citocinas pelos macrófagos e monócitos (interferon-alfa, interleucina tipo 1, 6 e 12 e fator de necrose tumoral), resultando em resposta dominante helper tipo 1. O interferon limita a reprodução de partículas virais de HPV e tem atividade antiproliferativa que diminui o crescimento de células infectadas pelo HPV. As citocinas promovem o acúmulo de monócitos, macrófagos e células dendríticas, e estas últimas quando ativadas promovem a apresentação do antígeno para a produção de células T citotóxicas HPV-específicas (CD8). As células T HPV-específicas e células “natural killer” matam as células infectadas pelo HPV. Os monócitos e macrófagos fagocitam o debris celular. Os efeitos combinados destas ações resultam em redução do tamanho da lesão e desaparecimento da mesma. A indução destas citocinas ocorre rapidamente após a aplicação do creme de imiquimode (6 a 8 horas), e acredita-se que altos níveis possam ser mantidos até por 16 semanas após aplicação do creme33.

Aprovado desde 1997 pelo FDA para o tratamento das verrugas anogenitais externas, imiquimode a 5% vem acondicionado em sachês. Cada sachê contém creme em quantidade suficiente para cobrir até 20 cm2 de pele lesada. Aplicar camada fina de imiquimode tópico a 5% sobre a área afetada três vezes por semana, antes de dormir, friccionando até que o produto desapareça completamente. Não ocluir o local de aplicação. Deixar o produto agir por seis a dez horas. Após esse período, remover o produto da área tratada lavando-a com água e sabonete suave. Aplicar em dias alternados. Lavar as mãos antes e depois da aplicação do produto. A técnica apropriada para administração da dose deve ser demonstrada pelo médico. O tratamento com imiquimode deve continuar até que haja total remissão dos condilomas acuminados anogenitais externos ou por até 16 semanas no máximo. Para aumentar a absorção em lesões queratinizadas pode-se orientar o paciente para tomar banhos prolongados e aplicar logo após a secagem do local.

Apesar das reações locais como eritema, prurido, descamação e edema serem freqüentes (50%), a queixa de dor local e incidência de reações sistêmicas (sintomas flu-like, cefaléia, coriza e mialgia) é muito baixa (< 3%). Acredita-se que estas reações, na maioria de intensidade leve a moderada e bem toleradas pelos pacientes, estejam ligadas à liberação de citocinas pró-inflamatórias que fazem parte do mecanismo de ação do imiquimode. Assim, o grau de intensidade do eritema e reação local da pele relaciona-se com a resposta clínica, geralmente desaparecendo dentro de duas semanas após suspensão do medicamento.

Na experiência do setor de Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia do HC-FMUSP, as reações iniciam-se na maioria dos casos após duas semanas de tratamento e atingem um pico em quatro semanas, quando se inicia a regressão das verrugas. A regressão completa das lesões ocorre, em média, no período de oito a dez semanas. Geralmente as lesões localizadas na semimucosa (região vestibular) respondem mais precocemente em quatro a seis semanas. Em casos de condilomatoses extensas, a resposta é mais rápida e quase sempre acompanhada de reação adversa de maior intensidade. Em caso de reações locais mais intensas, pode-se suspender o tratamento por uma a duas semanas até melhora dos sintomas locais, e reiniciar logo em seguida. Observa-se nas pacientes com lesões concomitantes em vagina e cérvice e tratadas com imiquimode por lesões em vulva, resposta à distância com regressão parcial ou total da doença em vagina e cérvice além da resposta local na vulva.

O creme de imiquimode tópico a 5% pode ser usado como terapia de primeira opção (pacientes virgens de tratamento), terapia de segunda opção (paciente com múltiplas recidivas após terapia citodestrutiva) e como terapia combinada (associação de método citodestrutivo à imunoterapia). Independente da modalidade terapêutica escolhida, deve-se assegurar ao paciente que condilomas acuminados externos raramente se tornam malignos. Os médicos devem estar preparados para orientar os pacientes acerca de vários assuntos da esfera psicossexual relacionados à infecção pelo HPV.

Terapia de Primeira Opção: quando se opta por uma terapia em pacientes virgens de tratamento, as opções devem ser discutidas e acordadas com o paciente levando em conta custo, eficácia, conveniência, volume, distribuição da lesão e possíveis efeitos adversos e a escolha de método ambulatorial ou auto-aplicável. Os pacientes devem ser advertidos da possibilidade de cicatrizes hipo ou hipercrômicas, áreas deprimidas ou hipertróficas e síndromes dolorosas incapacitantes, como vulvodínia ou hiperestesia do local tratado quando são utilizados métodos destrutivos. Nos casos onde não se observa melhora após quatro semanas ou resposta parcial após oito semanas, é importante considerar troca do método de terapia. Exceção a esta regra é a terapia com imiquimode tópico que está associada a substancial taxa de regressão até 16 semanas.

Entretanto, observa-se platô de reposta clínica a partir da oitava semana em diante, com variações mínimas até a 12a semana. O tempo médio de tratamento de imiquimode creme a 5% para regressão completa dos condilomas é de oito semanas. Cerca de 40% das mulheres já apresentam resposta completa nas seis primeiras semanas de tratamento19. Assim, se não ocorrer início da resposta clínica até 12 semanas, considerar falha no tratamento com imiquimode, que pode ocorrer em 6% a14% dos indivíduos, devido à ativação inadequada de células dendríticas, defeitos na sinalização de células T, baixo número de células apresentadoras de antígenos e presença de cópias virais em número muito baixo para induzir resposta imune efetiva19.

Os pacientes devem ser orientados quanto à possibilidade de recorrência, que ocorre mais freqüentemente nos três primeiros meses quando se opta por métodos citodestrutivos. Acredita-se que as altas taxas de recidiva após tratamento citodestrutivo ou ablativo, em média de 30% a 50%, ocorram devido à presença do HPV na forma latente, que é localizado no tecido adjacente à área tratada, aparentemente normal. Uma auditoria canadense em condilomas acuminados, avaliando 1.200 pacientes, concluiu que 34,6% necessitaram de seis ou mais retornos quando se utiliza terapia com métodos citodestrutivos. Destes, aproximadamente 80% dos pacientes terão regressão completa de suas verrugas dentro do primeiro ano de tratamento, os 20% restantes precisaram de terapias múltiplas a longo prazo.

Com imiquimode, observa-se perfil bastante seguro com mínimo impacto sobre a pele sadia4. Nos estudos clínicos, imiquimode mostrou ser método eficaz e seguro no tratamento dos condilomas anogenitais externos, possuindo menor taxa de recorrência que os tratamentos citodestrutivos (6 a 13%)9,19. Estes dados foram confirmados na revisão publicada pela Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical1 (Tabela 8.3).

Dar preferência à terapia domiciliar em pacientes que desejam maior privacidade, conveniência e que têm medo de anestesia. Quando o paciente deseja remoção imediata das lesões, optar por métodos excisionais ou laser. Na recorrência utilizar imiquimode. Em casos de lesões antigas e hiperqueratóticas, realizar primeiramente a cirurgia ou eletrocauterização e depois aplicar imiquimode.

Em geral, mulheres possuem melhores índices de resposta e desaparecimento mais rápido das verrugas do que homens, possivelmente devido ao menor grau de queratinização das lesões e melhor absorção da droga (oito semanas em mulheres × 12 semanas em homens). Estudo avaliando população masculina não-circuncidada, predominante de pacientes não-virgens de tratamento (62% com tratamento prévio) e com verrugas de longa duração e conseqüentemente mais queratinizadas (6,8 meses) mostrou eficácia em 62% dos pacientes no tempo médio de 12 semanas15.

Terapia de Segunda Opção: Além de ser terapia de primeira linha no tratamento dos condilomas acuminados, o creme tópico de imiquimode a 5% é terapia altamente valiosa nos chamados casos-problema, quando outros tratamentos não foram efetivos e existe grande número de recidivas (Fig. 8.1 e 8.2).

Terapia Combinada: emprega a associação de método citodestrutivo e imunoterapia. A combinação destas terapias é freqüentemente utilizada apesar da falta de evidências clínicas documentadas.

Em estudo retrospectivo6, analisou-se a taxa de recorrência de verrugas anogenitais comparando três grupos de tratamento: monoterapia com imiquimode a 5%; excisão cirúrgica de verrugas residuais após resposta parcial ao tratamento com imiquimode e tratamento cirúrgico isolado. As taxas de recorrência observadas foram respectivamente, de 15% (17 meses), 20% (19 meses) e 65% (cinco meses). Hoyme e col. 12 avaliaram o efeito de imiquimode na remissão mantida após laserterapia por condilomatose genital. Foi utilizado imiquimode 3 vezes por semana por 12 semanas, iniciando o tratamento logo após a cicatrização dos locais afetados. Do total de 138 pacientes acompanhados por seis meses, apenas dez (7,3%) desenvolveram recorrência.

O imiquimode tópico não deve ser usado concomitante com terapias citodestrutivas, pois pode ocorrer exacerbação dos processos inflamatórios. Aguarda-se até que o tecido genital/perianal tenha-se recuperado totalmente, o tempo médio observado para cicatrização completa na área tratada com métodos citodestrutivos é de duas a três semanas.

Situações Especiais

(I)1. Gestação
O uso de imiquimode é considerado risco categoria B pelo FDA (Food and Drug Administration´s, veja Tabela 8.4). Esta classificação se deve ao fato de não ter sido conduzido nenhum estudo clínico em gestantes com esta droga, porém os estudos em animais não revelaram nenhuma teratogênese (indução de malformações no período de formação do embrião e feto). Em camundongos e coelhos, não existiu evidência de teratogênese após administração de imiquimode por via oral. Pelo fato de não existirem estudos controlados e adequados em mulheres grávidas e lactantes, imiquimode deve apenas ser prescrito durante a gestação se os benefícios justificarem os riscos potenciais para o feto.

(I) 2. Absorção pela Pele Íntegra e Riscos para a Amamentação
O grau de absorção sistêmica da aplicação tópica de imiquimode foi avaliado por dois desenhos de estudo. No primeiro, 16 pacientes com condilomas acuminados anogenitais externos foram tratados diariamente com creme de imiquimode a 5%. O creme foi aplicado na área da verruga por 8 ± 2 horas cada dia, até a remissão total da verruga ou por até 16 semanas. Não houve concentrações quantificáveis de imiquimode ou de metabólitos no soro de nenhuma amostra colhida durante o estudo, portanto, nenhuma análise farmacocinética foi possível. O metabólito S-27700 não foi detectado em nenhuma amostra de urina. Concentrações quantificáveis de imiquimode e do metabólito S-26704 foram apenas esporadicamente detectadas. O segundo estudo avaliou a extensão da penetração percutânea após uma única aplicação de oito horas (5 mg) de [C14] creme de imiquimode em antebraços de seis indivíduos saudáveis. Nenhum vestígio de imiquimode foi detectado no soro e < 0,9% da dose radiomarcada foi excretada em urina e fezes.

Estes estudos indicam que ocorre absorção sistêmica mínima pela pele íntegra durante o tratamento com creme de imiquimode a 5%. Não é necessário o uso de proteção nas mãos durante a aplicação de imiquimode, devendo o paciente ser aconselhado a lavar as mãos logo após a aplicação do produto. Pelos fatos expostos acima, a excreção de imiquimode no leite materno parece ser nula ou mínima.

Imunossuprimidos
De acordo com inúmeras publicações, o uso de imiquimode em pacientes imunossuprimidos é seguro, embora em alguns casos seja necessário o emprego de terapia combinada para alcançar melhores resultados e maior período livre de doença7,13,14,18,27.

Em estudo prospectivo, Cusini e col.34 compararam pacientes imunossuprimidos e imunocompetentes. No grupo infectado pelo HIV, resolução total das lesões foi observada em 23 pacientes (31%), resposta parcial em 18 (24%) e não resposta em 34 (45%). O tempo médio para a resposta foi de dez semanas. No grupo imunocompetente, resolução completa das verrugas foi observada em 31 pacientes (62%), resposta parcial em 12 (24%) e não resposta em sete (14%). Recorrências foram observadas em 17% no grupo HIV-positivo e 6% no grupo imunocompetente. Todos os pacientes HIV estavam sob terapia HAART, sendo que nenhum tinha carga viral maior que 100.000 cópias/mm3, e o CD4 era maior que 200 celúlas/mm3, o que garante funcionalidade parcial do sistema imune. Pode-se levantar a hipótese que o nível de linfócitos CD4 não é um valor particular para definir respondedores e não-respondedores. Isto também é sugerido indiretamente pelas evidências de outras condições de imunossupressão, como no caso de pacientes transplantados, que mostram nível normal de linfócitos CD4, mas são afetados particularmente pelas infecções cutâneas relacionadas ao HPV e tumores. Entretanto, considerou-se o resultado deste estudo clinicamente significativo, já que 55% dos pacientes HIV-positivos apresentaram pelo menos redução parcial dos condilomas acuminados anogenitais externos.

Crianças e Adolescentes
Em estudo aberto, não randomizado, 42 meninas adolescentes com idade entre 11 e 18 anos (seis eram HIV-positivas) foram tratadas com imiquimode. Trinta e três (78,6%) tiveram resolução completa e 40 (95%) tiveram redução > 50% no tamanho. O tempo médio para a resolução foi de 6,5 semanas. Trinta e uma (74%) tiveram eritema leve, seis (14%) tiveram irritação moderada e nenhuma interrompeu o tratamento devido a efeitos colaterais. O tratamento auto-aplicável e indolor parece ser vantajoso nesta faixa etária devido ao baixo grau de aderência dos tratamentos característicos da adolescência34. Em crianças menores, o uso de creme de imiquimode também parece possuir vantagens particulares, pois evita procedimentos dolorosos de repetição na genitália, o que poderia trazer repercussões relacionadas à esfera psicológica17,26.

Uso na Prática

(I) Durante a Menstruação
O tratamento com imiquimode não precisa ser interrompido durante a menstruação. Caso a paciente utilize absorvente interno, este deve ser inserido antes da aplicação do imiquimode para evitar que o medicamento entre na vagina. Se houver a necessidade de trocar o absorvente interno enquanto o creme estiver na pele, sugere-se lavar a pele com água e sabonete neutro para remover o medicamento, e reaplicar imiquimode após a inserção do absorvente. Absorventes externos podem ser usados durante o tratamento.

Reações Adversas Locais Moderadas a Intensas
As reações adversas dependem predominantemente da posologia e de fatores inerentes a cada pessoa, podendo ser contidas com a aplicação de creme emoliente e a maleabilidade do protocolo terapêutico. Em casos de reações mais intensas, suspender o tratamento por uma a duas semanas, até a melhora dos sintomas locais e/ou sistêmicos. Quando reintroduzir a medicação, reduzir a freqüência (duas vezes por semana) e/ou a dose (1/2 sachê) e/ou a duração da aplicação (menos de seis horas). Em caso de eritema ou sensação de irritação: pode-se utilizar um emoliente em dias alternados e espaçar as aplicações. Em caso de erosão ou dor, pode-se utilizar creme tópico cicatrizante (creme de acetato de clostebol mais sulfato de neomicina) e/ou um emoliente, por exemplo, vaselina. Estes produtos tópicos não devem ser aplicados no mesmo dia do tratamento, com imiquimode (Fig. 8.3).

Resposta Clínica
O tempo médio de regressão total dos condilomas acuminados é de oito a dez semanas em mulheres e dez a12 semanas em homens. Na maioria dos pacientes, o início da resposta clínica começa entre quatro a seis semanas de uso. A avaliação quanto à eficácia do produto em quatro semanas é muito precoce, podendo-se observar neste período inclusive sensação de aumento dos condilomas devido ao processo inflamatórios local com eritema e edema. Antes de se optar por imiquimode dos condilomas genitais, o médico e a paciente precisam estar cientes da história natural do HPV, mecanismo de ação do imiquimode frente aos tratamentos citodestrutivos e tempo total de tratamento para diminuir a ansiedade do paciente.

Regressão a Distância
Nossa experiência no HC-FMUSP, bem como de outros autores, permite afirmar que imiquimode induz também regressão à distância de outras lesões virais locoregionais concomitantes, até a sua resolução completa em alguns casos (Fig. 8.4, 8.5, 8.6, 8.7 e 8.8). Estudo preliminar em quatro pacientes com verrugas anogenitais externas e internas (vagina e cérvice), mostrou que creme de imiquimode a 5% pode induzir resposta à distância25. Três pacientes que tiveram regressão completa das lesões condilomatosas externas, também tiveram redução maior de 95% de condilomas em outras localizações, sugerindo que o tratamento pode acionar resposta sistêmica contra a infecção por HPV. Estudo publicado recentemente observou que as lesões simultâneas nas mucosas da cérvice e das paredes vaginais, quando presentes (36% das pacientes), sofreram notável redução em volume por ativação da resposta imunológica. Quando necessário, o tratamento destas pacientes foi completado com vaporização a laser das lesões residuais28.

Outras Indicações

Molusco Contagioso
Causado por um poxvírus transmitido através de contato pele com pele, e caracterizado por pequenas pápulas com umbilicação central medido em média 1 a 5 mm. O vírus infecta o epitélio escamoso e pode ocorrer em qualquer parte do corpo. A infecção em crianças e adultos sexualmente ativos pode ser autolimitada por período de anos, entretanto a doença pode causar problema maior em indivíduos imunossuprimidos. Em estudo realizado por Hengge e col.20 em indivíduos refratários a outras terapias para Molusco contagioso, imiquimode induziu o desaparecimento completo das lesões em 53% (8/15) dos indivíduos (tempo médio de 9,3 semanas). Aproximadamente 80% (12/15) tiveram redução maior que 50% da lesão e não existiu diferença na resposta entre indivíduos HIV-positivos e imunocompetentes. Assim, imiquimode parece ser tratamento promissor no tratamento do molusco contagioso, particularmente em indivíduos com doença persistente e disseminada.

Verrugas Comuns
Opção válida quando existe falha dos métodos de tratamento convencionais e/ou casos recidivantes. O creme de imiquimode a 5% pode ser utilizado em associação à terapia citodestrutiva como a crioterapia. Alguns autores preconizam aplicação diária oclusiva até a regressão das verrugas30, enquanto outros recomendam aplicação três vezes por semana. Uso em imunossuprimidos (HIV e transplantados) alcança eficácia de 30% para regressão completa e 56% para regressão superior a 50% das lesões. O tempo médio de tratamento foi de 9,2 semanas e a recidiva ocorreu em 7% dos casos.

Herpes Genital
Opção válida nos casos que não respondem ou não apresentam melhora clínica com o uso de aciclovir e seus derivados via oral.

Neoplasia Intra-epitelial Vulvar (NIV) de Baixo e Alto Grau do Tipo Bowenóide
A NIV indiferenciada HPV positiva (bowenóide) representa a maioria dos casos de NIV, é associada ao HPV-16 e geralmente acomete mulheres jovens (terceira e quarta décadas).

A vulvectomia simples ou parcial e exérese/vaporização por laser CO2, comumente utilizados para o tratamento da NIV não previnem a recorrência da doença, que pode ocorrer em até 57% dos casos e está relacionada na falha em remover o reservatório do HPV na pele vulvar. Estes tratamentos requerem o uso de anestesia e a cicatrização pode ser dolorosa e demorada. Assim, o tratamento da NIV continua sendo um desafio para o ginecologista, pois atitude muito conservadora pode levar ao câncer invasor e a remoção radical de todas as lesões visíveis pode mutilar a vulva e ocasionar distúrbios psicológicos principalmente relacionados à esfera sexual.

Tratamentos não-cirúrgicos poderiam preservar a anatomia e função da vulva. Considerando a alta prevalência de HPV-16 em 78% a 92% das NIV 3, pode-se sugerir que as mulheres portadoras de NIV possuem predisposição genética que leva à falha de resposta imune adequada ao HPV-16. Um modificador da resposta imune com propriedades antivirais e antitumorais, como o imiquimode creme a 5%, tem sido investigado e vários estudos pilotos mostraram a efetividade e segurança no tratamento da NIV de alto grau multicêntrica.

Estudo piloto envolvendo 12 mulheres com NIV de alto grau associadas às alterações histológicas por HPV mostrou resultados promissores do imiquimode no tratamento da NIV22. As mulheres utilizaram imiquimode nas áreas afetadas três vezes por semana e o tratamento durou, em média, 3,3 meses (um a oito meses). Todas as mulheres relataram irritação local, apenas um paciente descontinuou a terapia por um mês antes de reiniciá-la novamente. A irritação local, que varia de leve a moderada, parece estar relacionada com a resposta clínica efetiva.

Em seguimento de 55 meses após término do tratamento, oito mulheres apresentaram remissão completa, enquanto quatro exibiram redução da área acometida de no mínimo 75%, apenas um paciente não apresentou melhora e biópsia posterior da lesão mostrou carcinoma epidermóide superficialmente invasivo. Outra paciente persistiu com algumas lesões focais e severas em área periclitoridiana e no ânus e linfonodo aumentado em virilha, à biópsia do mesmo revelou carcinoma escamoso metastático. Os autores sugerem que a terapia com imiquimode poderia ser utilizada para converter uma vulvectomia simples em simples excisão local das lesões residuais, porém o risco inerente de atraso no tratamento em três a quatro meses versus procedimento de menor morbidade operatória deve ser considerado. Carcinoma invasivo deve ser excluído antes do tratamento com imiquimode, também áreas residuais após três meses de tratamento devem ser excisadas.

Em relação à NIV, os resultados dos estudos mostram que imiquimode é uma valiosa opção de tratamento para a NIV bowenóide, com bons índices de remissão completa, resultado estético superior, sem ocasionar trauma cirúrgico e psicológico. Mesmo nos casos com remissão parcial, existe o benefício da redução da extensão da cirurgia, podendo converter uma vulvectomia simples em simples excisão local das lesões residuais. Imiquimode tópico, usado isoladamente ou em associação ao laser e/ou à excisão cirúrgica, diminui a recidiva e/ou prolonga o tempo livre de doença. Condição obrigatória no tratamento da NIV, assim como em qualquer outra terapia mais conservadora, é excluir foco de invasão antes do início da terapia e realizar acompanhamento rigoroso. Resultados de estudos randomizados e de grande escala estão sendo esperados em futuro próximo para acessar as taxas de cura e recorrência a longo prazo associadas ao uso de imiquimode no tratamento esta doença.

Eritroplasia de Queyrat (Neoplasia Intra-epitelial Peniana)
As lesões assumem predominantemente duas apresentações clínicas, a mais comum se apresenta como placa vermelha brilhante limitada à glande peniana, sulco coronal e abaixo do prepúcio em homens não circuncisos. O segundo tipo desenvolve-se no corpo peniano, onde possui aparência mais espessa e verrucosa. O potencial invasivo para progressão para carcinoma invasivo de células escamosas é de aproximadamente 10%. Tratamentos destrutivos e cirúrgicos ocasionam riscos de cicatriz, deformidade e piora da função do órgão, além dos transtornos de ordem psicológica. Vários relatos publicados mostram a eficácia de imiquimode creme a 5% nesta indicação3,8,10,32.

O esquema padrão é de três vezes por semana até resolução completa da lesão, que ocorre em média de 12 a 16 semanas. A necessidade de interrupção por uma a duas semanas é relativamente comum em lesões na glande devido a efeitos adversos locais moderados a severos (eritema e erosão), esta pausa é necessária para frear o sistema imunológico e não interfere no tempo total de tratamento.

Mucosas Cervical, Vaginal e Anal
Infelizmente, muitas das informações obtidas sobre o tratamento com imiquimode em mucosa vaginal, cervical e anal provenientes de relatos de casos e estudos abertos pequenos, com poucos ensaios cruzados duplo-cegos. No entanto, imiquimode pode ser agente promissor e de grande utilidade. Aguarda-se a conclusão de estudos maiores para maior segurança na prescrição de imiquimode nestas indicações.

Neoplasia Intra-epitelial Vaginal (NIVA)
Uma publicação recente descreveu a utilização de imiquimode creme a 5% em três mulheres com NIVA associadas a HPV de alto risco11. O tratamento consistiu de aplicação vaginal de imiquimode creme a 5% sob orientação colposcópica três vezes por semana por período de oito semanas. A primeira mulher tinha 38 anos e diagnóstico de NIVA 3 após realizar histerectomia para NIC 3. Após o tratamento, a biópsia mostrou NIVA 1. A segunda paciente tinha 61 anos e apresentava lesões multifocais de NIVA 2 após se submeter à histerectomia por leiomiomas. Estudo histológico posterior ao tratamento revelou infecção por HPV sem associação à NIVA. A terceira paciente tinha 58 anos e diagnóstico de NIVA 3 após histerectomia por câncer epidermóide microinvasivo. O seguimento pós-tratamento revelou apenas NIVA 1. Não houve eventos adversos e as três pacientes apresentaram regressão histológica das lesões de ao menos segundo grau.

Outro estudo avaliou o uso interno de imiquimode em 56 mulheres (idade de 18 a 26 anos) com NIVA5. O conteúdo de um sachê era colocado na vagina através de aplicador uma vez por semana por três semanas. O diagnóstico de NIVA foi realizado por inspeção visual em 19 mulheres (lesões típicas de condiloma) e por biópsia em 37. A maioria das lesões localizava-se no terço superior de vagina próximo à cérvice e era NIVA de baixo grau. A incidência de NIVA graduada pela biópsia foi de 33 casos de NIVA 1, três de NIVA 2 e um de NIVA 3. Todas as pacientes eram virgens de tratamento para NIVA. Das 56 mulheres, 22 tinham diagnóstico de condiloma acuminado e 31 foram diagnosticadas com NIC (26 com NIC1 e cinco com NIC 2), e 13 tinham tanto NIC como condiloma acuminado. Todas as pacientes assinaram consentimento informado, pois o uso de imiquimode em vagina não possui indicação oficial. O esquema de tratamento (ciclo) foi aplicação uma vez por semana por três semanas, sendo o seguimento realizado uma semana ou mais após a última dose. Se na nova avaliação não ocorresse regressão completa das lesões vaginais, outro ciclo de tratamento era iniciado. As lesões concomitantes da cérvice foram tratadas com crioterapia e os condilomas da vulva e ânus foram tratadas com combinação de imiquimode e crioterapia. Das 56 mulheres, 14 perderam-se no seguimento e a efetividade destes casos não pode ser acessada. Das 42 mulheres, 36 (86%) tiveram regressão completa das lesões vaginais durante o primeiro ciclo de tratamento. Das seis pacientes restantes, cinco alcançaram cura no segundo ciclo e uma no terceiro ciclo. Eventos adversos foram relatados em dois casos (eritema e escoriação vulvar), nenhuma paciente apresentou ulceração vaginal. Do total de 26 pacientes avaliadas após seis meses de tratamento, 24 permaneciam sem lesões vaginais (92%). Os autores acreditam que o uso de imiquimode deve ficar restrito ao epitélio que não possua zona de transformação como a vagina e que não deve ser usado para tratar NIC até que o mesmo esteja completamente estudado e aprovado com esta indicação.

Neoplasia Intra-epitelial Cervical (NIC)
Encontra-se em andamento estudo patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer sobre o uso de imiquimode na prevenção do câncer cervical em mulheres com neoplasia cervical16. O principal objetivo deste estudo é avaliar a quimioprevenção das NICs, analisando tanto a eficácia de imiquimode como terapia adjuvante no tratamento da NIC como o significado dos biomarcadores no curso da doença. O estudo foi desenhado para incluir 152 mulheres com biópsia NIC 2 / 3 e NIC 1 persistente. Estas mulheres estão sendo randomizadas em dois grupos:

Grupo A – tratamento padrão para NIC (conização);

Grupo B – cinco aplicações na cérvice de imiquimode seguida de tratamento padrão para NIC de alto grau (conização). Até o momento, já foram incluídas 50 mulheres com biópsia NIC II/NIC III, lesão visível a colposcopia e curetagem de canal endocervical negativa. A primeira meta é avaliar doença recorrente e a segunda é a resposta citotóxica e a relação com cura versus persistência de doença viral. Durante o estudo, serão realizados: coleta de swab cervical para teste de HPV no recrutamento, tratamento e seguimento por um ano; análise de citocinas através de swab vaginal no recrutamento, antes e após cada aplicação de imiquimode e contagem de linfócitos no sangue periférico no recrutamento e após tratamento.

Em 2003, Gostou e col.16 publicaram resultados preliminares: Cinqüenta mulheres já entraram neste estudo até o momento. Os níveis de citocinas foram analisados em 11 mulheres tratadas com imiquimode. Em comparação aos níveis basais de citocinas, 9 das 11 mulheres demonstraram pico de interferon-gama, no mínimo duas vezes acima dos valores basais durante tratamento com imiquimode. A resposta máxima variou de 1,1 a mais de 600 vezes o nível de interferon-gama com aumento médio de 106 vezes. Dez das onze responderam com níveis de fator de necrose tumoral (TNF) de no mínimo duas vezes do valor de base. O aumento médio de TNF foi 116 vezes maior que a linha de base. Dez das onze mulheres responderam com, no mínimo, o dobro dos níveis de IL4, entretanto os níveis basais e pós-tratamento de IL4 são consideravelmente de baixos maneira geral em relação aos níveis de IFN e TNF. Uma mulher teve diminuição da IL 4. O aumento da IL 4 variou de 1,1 a 339 vezes nas dez mulheres que mostraram aumento, com aumento médio de 40 vezes. Em conclusão, a aplicação intravaginal de imiquimode, como utilizada neste estudo clínico randomizado, resulta em significativa ativação da citocina. A ativação da IFN-gama e TNF são as respostas dominantes, favorecendo a resposta celular T citotóxica. A análise das citocinas em maior número de mulheres e os dados em relação à erradicação versus persistência do HPV estão em investigação. A dose ótima e duração do uso droga são desconhecidas e a avaliação da resposta clínica a agentes ativadores do sistema imune requer conhecimento detalhado das associações de HPV.

Condilomas e Neoplasia Intra-epitelial do Canal Anal
Kaspari e col.33 estudaram a utilidade da associação de imiquimode após ablação de condilomas anais para prevenir recorrências. Um total de 15 homens com condilomatose extensa do canal anal utilizou supositórios contendo 5,2 mg de imiquimode durante três a quatro meses, três vezes por semana. No geral, a terapia foi muita bem tolerada. O tratamento precisou ser interrompido em apenas um paciente devido a eritema leve associado à dor anal, não existiu efeitos colaterais sistêmicos. Recorrências precoces em alguns pacientes desapareceram após o tratamento com imiquimode. Em seguimento de nove meses, nenhum paciente apresentou recorrência de condilomas de canal anal.

CIDOFOVIR
O cidofovir é agente antiviral nucleosídeo análogo. Impede a síntese de DNA viral pela inibição da DNA polimerase, diminuindo a duplicação viral, agindo principalmente nos DNA vírus que causam doenças cutâneas. O uso tópico em forma de creme ou intralesional é tido como efetivo no tratamento e prognóstico das infecções provocadas pelo HPV, mesmo em indivíduos HIV positivos. Não há efeito colateral sistêmico descrito. Todavia, recomenda-se redução da dose em portadores de insuficiência renal, uma vez que a droga tem excreção renal. Pode haver reação cutânea, por vezes acentuada, no local da aplicação.

Foi conduzido estudo duplo-cego, placebo-controlado sobre a segurança e a eficácia do cidofovir gel 1% no tratamento da infecção clínica pelo HPV (condiloma acuminado). No total, 30 pacientes foram incluídos, 19 receberam cidofovir e 11 placebo. O número médio de verrugas e a área média afetada eram compatíveis em ambos os grupos. Nove (47%) das 19 pacientes no grupo de cidofovor tiveram resposta completa (cura total) versus nenhuma resposta no grupo placebo. Nenhuma das pacientes do grupo de cidofovir experimentou progressão da doença, comparada com cinco (45%) das 11 pacientes do grupo placebo29.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. [Acessado em 31 mar. 2004]. Disponível em: http://www.asccp.org/edu/practice/vulva/hpv_vin/hpv_treat.shtml.
2. Arany I, Tyring AK, Stanley MA, et al. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5%. Antiviral Res aug.1999; 43(1): 55-63,
3. Arlette JP. Treatment of Bowen’s disease and erythroplasia of Queyrat. [Suppl.] Br J Dermatol nov, 2003; 149(66): 43-9.
4. Buck HW, Fortier M, Knudsen J, et al. Imiquimod 5% cream in the treatment of anogenital warts in female patients. Int J Gynecol Obstet 2002; 77: 231-8.
5. Buck HW, Guth KJ. Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (primarily low grade) with imiquimod 5% cream. J Lower Geni Tract Dis 2003; 3: 290-7.
6. Carrasco D, Straten M, Tyring SK. Treatment of anogenital warts with imiquimod 5% cream followed by surgical excision of residual lesions. J Am Acad Dermatol 2002; 47: S212-6.
7. Conant MA. Immunomodulatory therapy in the management of viral infections in patients with HIV infection. J Am Acad Dermatol jul, 2000. 43(1 Pt 2): S27-30.
8. Cook-Bolden F, Weinberg JM. Topical imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen’s disease of the penis. J Am Acad Dermatol jan, 2002; 46(1): 146-7.
9. Cusini M, Salmaso F, Zerboni R, et al. 5% Imiquimod cream for external anogenital warts in HIV-infected patients under HAART therapy. Int J STD AIDS, jan, 2004. 15(1): 17-20.
10. Danielsen AG, Sand C, Weismann K Treatment of Bowen’s disease of the penis with imiquimod 5% cream. [Suppl] Clin Exp Dermatol nov, 2003. 28(1): 7-9.
11. Dakomanolis E, Haidopoulos D, Stefanidis K. Treatment of high-grade vaginal intraepithelial neoplasia with imiquimod cream. N Engl J Med 1 aug. 2002; 347(5): 374.
12. Ferenczy A. External anogenital warts: old and new therapies. J SOGC Dec.1999; 1305-13.
13. Gayed SL. Topical imiquimod cream 5% for resistant perianal warts in a renal transplant patient. Int J STD AIDS jul, 2002; 13(7): 501-3.
14. Gilson RJ, Shupack JL, Friedman-Kien AE, et al. A randomized, controlled, safety study using imiquimod for the topical treatment of anogenital warts in HIV-infected patients. Imiquimod Study Group. Int J STD AIDS dec, 1999; 13(17): 2397-404.
15. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD AIDS jan, 2001; 12(1): 22-8.
16. Gostout B, Barton D, McGovern R, Loprinzi C. Immune changes and cytokine profile inductions related to HPV infection and clearance. [Abstracts]. Eurogin 2003.
17. Gruber PC, Wilkinson J. Successful treatment of perianal warts in a child with 5% imiquimod cream. J Dermatolog Treat Dec. 2001. 12(4): 215-7.
18. Hagman JH, Bianchi L, Marulli GC, et al. Successful treatment of multiple filiform facial warts with imiquimod 5% cream in a patient infected by human immunodeficiency virus. Clin Exp Dermatol may 2003. 28(3): 260-1.
19. Haidopoulos D, Diakomanolis E, Rodolakis A, et al. Safety and efficacy of locally applied imiquimod cream 5% for the treatment of condylomata acuminata of the vulva. Arch Gynecol Obstet 28 nov. 2003.
20. Hengge UR, Esser S, Schultewolter T, et al. Self-administered topical 5% imiquimod for the treatment of common warts and molluscum contagiosum. Br J Dermatol Nov. 2000; 43(5): 1026-31.
21. Hoyme UB, Hagedorn M, Schindler AE, et al. Effect of adjuvant imiquimod 5% cream on sustained clearance of anogenital warts following laser treatment. Infect Dis Obstet Gynecol 2002; 10(2): 79-88.
22. Jayne CJ, Kaufman RH. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia 2/3 with imiquimod. J Reprod Med may 2002; 47(5): 395-8.
23. Kaspari M, Gutzmer R, Kaspari T, et al. Application of imiquimod by suppositories (anal tampons) efficiently prevents recurrences after ablation of anal canal condyloma. Br J Dermatol Oct. 2002; 47(4): 757-9.
24. Linhares IM, Caetano ME. Mecanismos de defesa do trato genital. Atualização em Patologia do Trato Genital Inferior e Colposcopia. CERVICOLP 2002.
25. Llya, Abstract Eurogin 2000.
26. Majewski S, Pniewski T, Malejczyk M, et al. Imiquimod is highly effective for extensive, hyperproliferative condyloma in children. Pediatr Dermatol sep-oct. 2003; 20(5): 440-2.
27. Saiag P, Bourgault-Villada I, Pavlovic M, et al. Efficacy of imiquimod on external anogenital warts in HIV-infected patients previously treated by highly active antiretroviral therapy. Int J STD & AIDS. Jul. 2002; 5;16(10): 1438-40.
28. Senatori R, Dionisi B, Lippa P, et al. Topical imiquimod cream in the treatment of external anogenital warts: personal experience. Minerva Ginecol Dec. 2003. 55(6): 541-6.
29. Snoeck R, Bossens M, Parent D, et al. Phase II double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of cidofovir topical gel for the treatment of patients with human papillomavirus infection. Clin Infect Dis Sep. 2001. 33(5): 597-602.
30. Sparling JD, Checketts SR, Chapman MS. Imiquimod for plantar and periungual warts. Cutis Dec. 2001; 68(6): 397-9.
31. Stanley MA. Mechanism of action of imiquimod. Papillomavirus report 1999; 10(2): 23-29.
32. Thai KE, Sinclair RD Treatment of Bowen’s disease of the penis with imiquimod. J Am Acad Dermatol Mar. 2002. 46(3): 470-1.
33. Tyring SK, Arany I, Stanley MA, et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis Aug. 1998. 178(2): 551-5.
34. Wagman FA, Estape RE, Angioli R, et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts in adolescent girls. Obstet Gynecol 2001; 97: 14-9.