HPV Livro: 1. Epidemiologia do HPV

Gerson Botacini das Dores

As intensas mudanças sociais ocorridas após a Segunda Grande Guerra Mundial e ainda, o aparecimento e difusão dos anticoncepcionais hormonais orais, propiciaram maior liberalidade sexual, acarretando, como efeito, aumento significativo na incidência das doenças sexualmente transmissíveis. Conseqüentemente, emergiu maior interesse clínico em estudá-las e, para tanto, a evolução tecnológica foi de grande valia.

As verrugas genitais foram descritas há muito tempo. Escritos da Grécia Antiga faziam referências a lesões verrugosas ou papilomatosas, comprometendo a pele de várias regiões, como, por exemplo, as áreas genital, palmar e plantar, sendo denominadas como FICUS, THYMUS, THIMION ou CONDYLOMA ACUMINATUM. Por sua vez, os relatos greco-romanos já sugeriam a conotação de doença sexualmente transmissível, por estar presente em indivíduos de comportamento homossexual, incestuoso e promíscuo; no início do Império Romano a doença rapidamente se alastrou por causa da provável liberalidade comportamental da época 1,2.

A alta incidência de sífilis, no final do século XV na Europa, causou novo interesse pelas doenças genitais, que eram, naquele tempo, atribuídas a venenos venéreos e as verrugas genitais eram consideradas como manifestação da sífilis. Apesar da primeira descrição dessas verrugas como entidade nosológica distinta ter sido feita em 1793, ainda alguns autores as consideravam como expressão da gonorréia, denominando-as verrugas gonorréicas; outros, contudo, acreditavam que sua causa era a irritação da epiderme por agentes como sujeira, decomposição do esmegma e fluxos genitais.

Durante muitos anos foi confusa a relação entre as verrugas comuns da pele e as genitais, principalmente no tocante à etiologia e transmissibilidade. A semelhança entre ambas, inicialmente, foi confirmada por achados clínicos e experimentais. Clinicamente, os autores baseavam suas observações no fato de muitos pacientes com verrugas da pele também apresentarem verrugas genitais. Experimentalmente, a inoculação de extratos de verrugas penianas na pele normal de outras regiões do corpo, em alguns pacientes induzia ao aparecimento de verrugas planas ou comuns3.

A partir da terceira década de nosso século, estudos epidemiológicos começaram a sugerir o contato sexual como via de transmissão das verrugas genitais. Significante avanço foi possível graças a Barret et. al4.. Em estudo epidemiológico efetuado com esposas de soldados que retornaram com verrugas genitais das guerras na Coréia e no Japão, demonstraram a simultaneidade das lesões; nessas, o período de incubação variou de quatro a seis semanas. Quinze anos mais tarde, Teokharov5, em estudo semelhante, verificou a possibilidade do contato sexual como via de transmissão, pois, dois terços de suas pacientes que tiveram coito com portadores de verrugas genitais, apresentaram a moléstia após período de incubação médio de 3,1 meses. Concluiu que verrugas genitais compreendiam, diferentemente das verrugas comuns, uma entidade venérea.

O estudo dessas lesões pela microscopia eletrônica constituiu importante passo para elucidar o agente etiológico. Por esse método, se demonstrou a presença de partículas virais no interior de células de papiloma da pele 6,7,8,9 e, no final da década de 60 do século passado, Dunn & Ogilvie10 e Oriel & Almeida11 identificaram como agente o Papilomavirus, que é classificado em tipos e subtipos de acordo com as seqüências de polinucleotídeos homólogos.

O potencial carcinogênico dos Papilomavírus, foi primeiramente reconhecido por Rous & Beard13, que observaram transformação maligna em papilomas de coelhos. Compararam seus resultados com os condilomas humanos, sugerindo a possibilidade desses representarem um precursor do câncer epidermóide.

A primeira descrição de células alteradas pelo HPV no epitélio vaginal coube a Papanicolaou14; enfatize-se que, naquela época, não se conhecia o agente etiológico como é hoje considerado. Ainda sem o conhecerem, Koss & Durfee15 introduziram o termo COILOCITOSE ATÍPICA para designar as anormalidades celulares encontradas em esfregaços cérvico-vaginais não relacionadas à displasia e, Naib & Masukawa16, descreveram pormenorizadamente os achados citológicos em 19 pacientes com condiloma acuminado do colo e da vagina.

Até 1976, os condilomas acuminados eram raramente diagnosticados e a hipótese diagnóstica era somente aventada na presença de lesões verrugosas que comprometessem os genitais externos, facilmente observáveis a olho nu. Coube a Meisels & Fortin17 descreverem, com minúcias, o padrão citológico das lesões condilomatosas da cérvix uterina e da vagina, tal como hoje o consideramos e, a caracterização desse quadro citológico, levou à pesquisa pormenorizada do trato genital inferior. Maior interesse ainda causou essa doença quando se publicaram os primeiros trabalhos correlacionando a infecção por HPV com o carcinoma da cérvix uterina18, 19, o que foi confirmado por estudos recentes20, 21, 22, 23. Com isso, nos últimos 28 anos, a partir dos trabalhos de Meisels & Fortin17, o diagnóstico de condiloma acuminado do colo e da vagina passou a ser feito com freqüência, verificando-se crescente número de publicações a respeito.

O Papilomavírus humano (HPV), é membro da família Papovaviridae, que é subdividida em dois gêneros: o “A”, constituído pelo Papilomavírus e o “B”, representado pelos Polyomavírus, SV40 e outros. Esses gêneros são fisicamente distintos pelo tamanho de seus capsídeos, pelo peso molecular dos ácidos nucléicos e também por suas propriedades biológicas. O Papilomavírus também é encontrado em outros grupos animais, possuindo a característica de ser espécie específica, produzindo hiperplasia e neoplasia em seu hospedeiro.

O genoma do HPV é composto por duas espirais de ácido desoxiribonucléico (DNA), unidas por ligação covalente que correspondem a aproximadamente 8000 pares de bases de informação genética, sendo suficientes para codificarem 300.000 daltons de proteína. A ligação guanina-citosina corresponde a 41 Mol% do DNA. As hastes de DNA são envolvidas por um capsídeo de forma icosaédrica, com 72 capsômeros, o qual não contém lipídios em suas estrutura. É inativado por tratamento com formalina a 0,4% por 72 horas a 4°C. As Open Reading Frames (ORF) E1 e E2 estão relacionadas com a replicação viral; E6 e E7 com a oncogenicidade e L1 e L2 com a produção do capsídeo viral.

O número de tipos de HPV conhecidos beira os 120, mas aproximadamente 20% são não-classificados. Os tipos 1 e 2 são comumente encontrados nas verrugas palmares e plantares e os de número 9, 12, 14, 15, 17, 19, 25, 36 e 40 são identificados na epidermodisplasia verruciforme. Cerca de 30 tipos tem predileção pelos epitélios do trato anogenital e são subdivididos em baixo, médio e alto risco de acordo com o potencial oncogênico, existindo, entre os vírus desse último grupo, diferença quanto ao risco relativo de induzir câncer. Considera-se que os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82 são de alto risco enquanto os tipos 6,11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e CP6108 são catalogados como de baixo risco24. Apesar de 15 tipos serem considerados como oncogênicos, 95% dos cânceres cervicais estão associados aos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 e 58.

O comportamento biológico das lesões HPV induzidas é pleomórfico. Observa-se remissão espontânea em aproximadamente 30% dos casos de condiloma. As lesões planas, mais comumente encontradas no colo uterino, podem regredir, persistir ou progredir, em baixa percentagem, para o câncer invasor. Os índices de remissão dependem do tipo e do potencial oncogênico viral. De fato, importante estudo sobre a aquisição e o clearance do HPV foi executado em nosso meio25. Verificou-se que o tempo médio de retenção dos tipos oncogênicos foi de 8,1 meses, oposto ao de 4,8 para os não-oncogênicos. Que o tempo médio de infecção foi de 8,2 e 13,5 para os tipos não-oncogênicos e oncogênicos respectivamente e, ainda, que a infecção pelos tipos não-oncogênicos é mais duradoura na mulher jovem, abaixo dos 35 anos. Outros autores evidenciaram que após 12 meses do início da infecção, 70% das mulheres estavam sem o vírus e, depois de 24 meses, somente 9% ainda apresentava DNA do HPV no trato genital inferior. Por sua vez, o risco relativo para o câncer é alto nas mulheres com infecção persistente, principalmente naquelas infectadas pelos tipos 16 ou 1826.

A infecção ocorre, provavelmente, quando células superficiais descamadas, com grande número de cópias virais, alojam-se em fendas ou escarificações do epitélio sensível. Após a infecção, o HPV pode permanecer latente na camada basal sem causar qualquer alteração patológica. Quando isso não ocorre, a acantose é a evidência de infecção recente. A replicação viral inicia-se nas camadas parabasais, seguida da expressão gênica tardia, a qual se processa no núcleo das células superficiais. O tropismo tissular, as alterações histopatológicas distintas e as variações de resposta do hospedeiro, dependem das proteínas codificadas pelos diferentes tipos virais.

Os fatores de importância para o desenvolvimento de lesões benignas ou malignas após a infecção por vírus potencialmente oncogênico e, o motivo pelo qual, em alguns indivíduos, a infecção pode persistir por muitos anos ou até pela vida toda, é a principal questão que se levanta. Sugere-se que uma deficiência nos mecanismos intracelulares de imunovigilância seria responsável pelo desenvolvimento das lesões malignas. Esse conceito é apoiado por estudos experimentais em animais; regressão de lesões benignas HPV-induzidas e a alta incidência de tumores HPV-induzidos em pacientes imunodeprimidas.

De fato, relatos de literatura mostram que pacientes imunodeprimidas apresentam aumento de 100 vezes na incidência de carcinoma da vulva e do ânus, assim como, risco aumentado de 14 vezes para o câncer cervical. A malignização dependeria da duração da imunossupressão e do grau de diminuição da resposta imunológica. Contudo, as lesões HPV-induzidas ocorrem, na maior parte das vezes, em indivíduos sem quaisquer alterações de seus mecanismos imunológicos.

As respostas humoral e celular são importantes na prevenção e regressão das lesões HPV-induzidas. Naquelas situações em que há diminuição da resposta celular, por exemplo, na gravidez, freqüentemente ocorre exacerbação das lesões condilomatosas. Em contrapartida, pacientes com imunidade humoral diminuída não mostram alteração na história natural da infecção. A resposta imunológica humoral é tipo específica, leve e transitória, parecendo não ter valor significativo. Relatos de literatura não mostram qualquer relação entre a intensidade dessa resposta e a evolução clínica das lesões. Denotando não ter ação sobre os mecanismos de imunovigilância, títulos de anticorpos similares são encontrados em pacientes com e sem remissão espontânea. Isso ocorre porque o anticorpo, formado contra o capsídeo viral, e as células B, estão presentes na corrente sanguínea, sem acesso às partículas virais que se encontram alojadas no interior das células epiteliais.

Nessa doença, a resposta celular parece ser a mais importante. De fato, no estudo histopatológico das lesões causadas por Papilomavírus que evoluem com remissão espontânea, observa-se intenso infiltrado linfocitário ao redor dos vasos e no cório e, em animais tratados com drogas imunossupressoras, esse infiltrado diminui consideravelmente.

Como em qualquer afecção, há necessidade de se conhecer os fatores epidemiológicos envolvidos, pois isso determina o reconhecimento de pacientes de risco. É notório, em nossos dias, o aumento da incidência da infecção cérvico-vaginal pelo HPV e sua associação com o câncer invasor do colo traz ainda maior preocupação. Além disso, se tem observado o aumento da incidência da neoplasia intra-epitelial cervical, em especial nas mulheres jovens. Portanto, se devem ultimar esforços para prevenir a infecção e, se impossível, realizar a contento o diagnóstico e o tratamento.

Na mulher, a incidência varia entre 0,7% a 10% de acordo com a população estudada e o método diagnóstico empregado. Da mesma forma e pelos mesmos motivos, a prevalência varia de 10 a 50%, sendo que entre os 15 e 25 anos, período de início da atividade sexual, é mais comum o encontro da infecção. Após essa faixa etária, a prevalência cai consideravelmente, situando-se entre 3 a 5 % nas mulheres com mais de 30 anos. De fato, utilizando-se da captura híbrida II como método diagnóstico, Sellors et al.27, no Canadá, encontraram prevalência de 24% entre 20 a 24 anos e de 3,4% para aquelas de 45 a 49 anos. Entretanto, estudo realizado em população rural da Costa Rica encontrou outro pico de prevalência, embora menor, nas mulheres com mais de 59 anos28, fato este também mencionado recentemente por outra pesquisa conduzida no Canadá29. Ainda não se têm às explicações convincentes sobre este achado, que pode ser devido a efeito do estudo de coorte ou da reativação de infecções latentes30. Apesar disso, considera-se que a doença afeta preferentemente a mulher jovem, em plena vida reprodutiva e de maior atividade sexual, sendo lícito sua colocação no grupo das doenças sexualmente transmissíveis.

Além da variável idade, acima referida, outras devem ser citadas. Quanto à raça, em nosso meio, os autores não encontraram diferença significativa entre as mesmas31.

O estado civil tanto no estudo nacional31 como no de Beuret et al.32 na França e no de Sellors et al.27 no Canadá, mostrou-se como variável importante, uma vez que pacientes casadas apresentaram menor percentagem de infecção que as mulheres de outros estados civis. Poder-se-ia argumentar não ser o estado civil o fator de risco, mas sim, o fato das mulheres sem união consensual terem maior número de parceiros sexuais. Entretanto, Dôres et. al.31 não encontraram essa associação, creditando esse achado ao parceiro masculino.

No que respeita a coitarca, há divergência se o início precoce poderia ser considerado fator de risco. Syrjänen et al33. informam que em sua população esse parâmetro foi significativo.

Já o número de parceiros sexuais é considerado como de risco27, 31, 32. Daling et al34. calcularam o risco relativo para essa variável, verificando que aumenta na medida em que o número de parceiros também aumenta. Por sua vez, outros autores evidenciaram que ter mais do que três parceiros durante a vida é fator de risco27. A infecção por HPV comporta-se, quanto a esse parâmetro, de modo semelhante às outras doenças sexualmente transmissíveis.

A nuliparidade também é considerada como de risco. Esse achado pode ser explicado epidemiológica e clinicamente. Epidemiologicamente se poderia considerar que as pacientes nuligestas, na maior parte das vezes, seriam aquelas solteiras e/ou com mais de um parceiro sexual. Clinicamente, se justifica por dados a muito conhecidos. Saito et al.35, em estudo topográfico das lesões condilomatosas associadas ou não a NIC, encontraram somente 6% dos condilomas localizados na ectocérvix, sem qualquer relação com a zona de transformação. Denota, assim, a preferência da infecção viral pelos epitélios metaplásicos. Como foi demonstrado por Focchi36, a freqüência das atipias colposcópicas diminui significativamente com a gestação. Isso se deve ao amadurecimento dos epitélios metaplásicos, que ocorre no ciclo gravídico, em virtude das altas taxas de estrogênio e pelo baixo pH vaginal. Dessa forma, apesar de inoculado, o vírus não teria um epitélio ideal para o seu desenvolvimento.

Essa segunda hipótese encontra apoio nos achados de Syrjänen et al.33, que comprovaram não ser o número de gestações fator tão preponderante como o número de partos, pois, as pacientes que tiveram abortamentos, revelaram a mesma incidência de infecção que as nuligestas.

No que tange a idade da primeira gestação, Dôres et al.31. encontraram maior incidência de infecção naquelas mulheres que engravidaram precocemente ou tardiamente.

Para Sellors et al.27 o fumo e o uso de anticoncepcional oral também são fatores de risco para o desenvolvimento da infecção e os dados encontrados e relatados na literatura são suficientes para enfatizar a transmissão sexual desses vírus. Outro fator que merece atenção, principalmente quando se considera a possibilidade do desenvolvimento de vacinas, é o encontro de infecções múltiplas. Os estudos mostram que isso é comum, ocorrendo entre 20 a 30% dos casos. Todavia, parece que o risco relativo ao câncer não aumenta se a infecção é simples ou múltipla. Apesar disso, a idade e o número de parceiros sexuais, assim como, a positividade para o HIV, estão mais relacionadas às infecções múltiplas30.

O diagnóstico das lesões na mulher, conseqüentemente, impôs o estudo dessa infecção no homem37, 38.

Sua presença tem sido estudada por vários autores, ressaltando-se, em nosso meio, as pesquisas de Villa & Lopes39 e Nicolau et al.40 Estes últimos, analisando 187 casais cujas mulheres tinham infecção subclínica pelo HPV, encontraram o mesmo quadro em 64,2% dos homens. Números semelhantes foram mostrados por Levine et al.41 e Barrasso et al.42. Nicolau et al.40 mostraram, ainda, que a presença de neoplasia intra-epitelial na mulher não interfere com a incidência de infecção no homem, entretanto, em todos os casos de neoplasia intra-epitelial peniana, as parceiras também apresentavam essa doença. De fato, Aynaud et al.43, referiram que 72% dos homens com lesão intra-epitelial peniana de alto grau eram parceiros de mulheres que também tinham lesão de alto grau no colo.

Apesar desses dados, no homem, há paucidade de dados epidemiológicos, comportamento e importância clínica. Como na mulher, o início precoce da atividade sexual, número elevado de parceiras e de relações sexuais casuais, parecem ser os parâmetros epidemiológicos mais importantes, que poderão, com certeza, ser mais bem estudados quando da leitura do Capítulo 4. Pelo exposto, ficam caracterizadas como grupo de risco as mulheres não-casadas, com início precoce da atividade sexual, nuligestas e com mais de um parceiro sexual. Não se deve esquecer que o comportamento sexual do parceiro também confere risco à mulher.

As mulheres com esse perfil epidemiológico devem receber, por parte dos ginecologistas, especial atenção. Apesar de não conferir proteção contra a infecção em estudo, é importante, para as outras DST, enfatizar da necessidade do uso de preservativos em todas as relações sexuais casuais. Além disso, se deve orientar para a realização de novos exames diagnósticos, após seis meses da ocorrência de relação sexual fortuita, troca de parceiro ou, ainda, na eventualidade desse ser promíscuo. Agindo dessa maneira, se estará diagnosticando mais precocemente essa moléstia.

Referências Bibliográficas.

1. BAFVERSTEDT, B. – Condylomata acuminata – past and present. Acta Derm Venerol 47: 376-381, 1967.
2. ORIEL, J.D. – Natural history of genital warts. Brit. J. Vener.Dis., 47 (1):1-13, 1971.
3. ORIEL, J.D. & ALMEIDA, J.D. – Demonstration of virus particles in human genital warts. Brit. J. Vener.Dis., 47:37-42, 1970.
4. BARRETT, T.J.; SILBAR, J.D.; Mc GINLEY, J.P. – Genital warts – a venereal disease. JAMA 154: 333-334, 1954.
5. TEOKHAROV, B.A. – Non-gonococcal infections of the female genitalia. Br J Venereol Dis 45: 334, 1969.
6. STRAUSS, M.J.; BUTING, H.; MELNICK, J.L. – Virus-like particles and inclusion bodies in skin papillomas. J Invest Dermatol 15: 433-444, 1950.
7. MELNICK, J.L.; BUNTING, H.; BANFIELD, W.G. – Electron microscopy of virus of human papilloma, moluscum contagiosum and vaccinia, including observations on the formation of virus winthin the cel. Ann N Y Acad Sci 54: 1214-1225, 1952.
8. BUNTING, H. – Close-packed array of virus-like particle within cells of a human skin papilloma. Proc Soc Exp Biol Med 84: 327-332, 1953.
9. ALMEIDA, J.D.; HOWATSON, A.F. & WILLIANS, M.G.Electron microscope study of human warts: Sites of virus production and nature of the inclusion bodies. J. Invest. Dermatol., 38: 337, 1962.
10. DUNN, A.E.G.; OGILVIE, M.M. – Intranuclear virus particles in human genital warts tissue: observations on the ultrastructure of the epidermal layer. J Ultrastruct Res 22: 282-295, 1968.
11. ORIEL, J.D.; ALMEIDA, J.D. – Demonstration of virus particles in human genital warts. Br J Venereol Dis 46: 37-42, 1970.
13. ROUS, P & BEARD, J.W. – The progression to carcinoma of virus-induceted rabbit papillomas (Shope). J. Exp. Med., 62:523-548,1935.
14. PAPANICOLAOU, G.N. – The sexual cycle in the human female as revealed by vaginal smears. American J. of Anatomy, 52: 519-611, 1933.
15. KOSS, L.G.; DURFEE, G.R. – Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix, citologic and pathologic study of koilocytotic atypia. Ann. N. Y. Acad. Sci., 63: 1245-1261, 1956.
16. NAIB, Z.M. & MASUKAWA, M. – Identification of Condyloma Acuminata cells in routine vaginal smears. Obstet. Gynec., 13:735-738,1961.
17. MEISELS, A.; FORTIN, R. – Condylomatous lesions of the cervix and vagina – I. Cytologic patterns. Acta Cytol 20: 505-509, 1976.
18. MEISELS, A.; MORIN, C. – Human papillomavírus and cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol 12: S111-S123, 1981.
19. ZUR HAUSEN, H.; VILLIERS, E.M.; GISSMANN, L. – Papillomavirus infection and human genital cancer. Gynecol Oncol 12: S124-S128, 1981.
20. COLLINS, J.E.; JENKINS, D.; MCCANCE, D.J. – Detection of human papillomavirus DNA sequences by in situ DNA-DNA hybridization in cervical intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma: a retrospective study. J.Clin. Pathol, 41: 289-295, 1988.
21. PFISTER, H. & KLEINER, E. – State of the art regarding evidence of the viral origin of cervical cancer. Cancer Res., 122: 100-105, 1991.
22. ANWAR, K.; INUZUKA, M.; SHIRAISHI, T.; NAKAKUKI, K. – Detection of HPV DNA in neoplastic and non-neoplastic cervical specimens from Pakistan and Japan by non-isotopic in situ hybridization. Int. J. Cancer, 47: 675-680, 1991.
23. SCHIFFMAN, M.H.; BAUER, H.M.; HOOVER, R.N. et al. Epidemiologic evidence showing that Human Papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst, 85:958-964, 1993.
24. MUÑOZ, M.; XAVIER BOSCH, F.; SANJOSÉ, S. et al. Epidemiologic classification of Human Papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med, 348:518-527, 2003.
25. FRANCO, E.L.; VILLA, L.L.; SOBRINHO, J.P., et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical Human Papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infec Disea, 180:1415:23. 1999.
26. SCHLECHT, N.F.; KUAGA, S.; ROBITAILLE, J., et al. Persistent Human Papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia. JAMA, 286: 3106-3114, 2001.
27. SELLORS, J.W.; MAHONY, J.B.; KACZOROWSKI, J. et al. Prevalence and predictors of Human Papillomavirus infection in women in Ontario, Canada. CMAJ, 163: 503-508, 2000.
28. HERRERO, R.; SCHIFFMAN, M.H.; BRATTI, C., et al. Design and methods of population-based natural history study of cervical neoplasia in a rural province of Costa Rica: the Guanacaste project. Pan Am J Public Health, 1: 362-75, 1997.
29. SELLORS, J.W.; KARWALAJTYS, T.L.; KACZOROWSKI, J. A. et al. Prevalence of infection with carcinogenic Human Papillomavirus among older women. CMAJ, 167: 871-873, 2002.
30. BOSCH, F.X.; ROHAN, T.; SCHNEIDER, A. et al. Papillomavirus research update: highlights of Barcelona HPV 2000 international papillomavirus conference. J Clin Pathol, 54: 163-175, 2001.
31. DÔRES, G.B.; RIBALTA, J.C.; MARTINS, N.V.; FOCCHI, J.; NOVO, N.F.; KOSMISKAS, J.B.; RODRIGUES D ELIMA, G. – Aspectos epidemiológicos da infecção cérvico-vaginal pelo papilomavírus humano. J.Bras. Ginecol., 101 (9): 369-375, 1991.
32. BEURET, TH.; SADOUL, G.; FARI, A.; IONESCO, M.; DE BRUX, J. – Étude epidemiologique comparative entre 120 patientes atteintes de lesion condylomateuse et 120 patientes temoins. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprodr., 16:555-564, 1987.
33. SYRJÄNEN, K.; VAYRYNEN, M.; CASTREN, O.; YLISKOSKI, M.; MANTYJARVI, R.; PYRHONEN, S.; SARIKOSKI, S. – Sexual behavior of women with human papaillomavirus lesions of the uterini cervix. Br.J.Vener.Dis., 60:243-248, 1984.
34. DALING, J.R.; SHERMAN, K.J.; WEISS, N.S. – Risk factours for condyloma acuminatum in Women. Sexually Transmitted Diseases, 13(1):16-18, 1986.
35. SAITO, K.; SAITO, A.; FU, Y.S.; SNOTKIN, D.; GUPTA, J.; SHAH, K. – Topografic study of cervical condyloma and intraepithelial neoplasia. Cancer, 59, 2064-70, 1987.
36. FOCCHI, J. – Influência da gestação e do parto sobre a freqüência colpscópica do mosaico na faixa etária de 16 até 29 anos completos. Tese de Doutorado – Escola Paulista de Medicina – São Paulo, 1984, 89 p.
37. FERENCZY, A.; RICHART, R.M.; WRIGHT, T.C. – Pearly penile papules: absence of human papillomavirus DNA by the polymerase chain reaction. Obstet.Gynecol., 78: 118-122, 1991.
38. NICOLAU, S.M. – Importância da peniscopia, citologia oncótica e da histopatologia no diagnóstico da infecção peniana pelo Papilomavírus humano. Tese de Mestrado – Escola Paulista de Medicina – São Paulo, 1992, 65p.
39. VILLA, L.L. & LOPES, A. – Human papillomavirus DNA sequences in penile carcinomas in Brazil. Int.J.Cancer, 37: 853-855, 1986.
40. NICOLAU, S.M.; DÔRES, G.B.; MARTINS, N.V.; FOCCHI, J.; RIBALTA, J.C.; STAVALE, J.N.; RODRIGUES DE LIMA, G. – Study of asymptomatic sexual partners of women with cervicovaginal infection due to Human papillomavirus. 8th. World Congress of Cervical Pathology and Colposcopy, Anais, abstract 110, 1993.
41. LEVINE, R.U.; CRUM, C.P.; HERMAN, E.; SILVRES, D.; FERENCZY, A.; RICHART, R.M. – Cervical papillomavirus infection and intraepithelial neoplasia: a study of male sexual partners. Obstet.Gynecol., 64: 19-20, 1984.
42. BARRASSO, R; De BRUX, J.; CROISSANT, O. et al. – High prevalence of papillomavirus-associated penile SIL in sexual partners of women with cervical Sil. N Engl J Med, 317: 916, 1987.
43. AYNAUD, O.; IONESCO, M.; BARRASSO, R. – Specific clinical features correlate with histologic and virologic findings. Cancer, 74: 1762, 1994.