HPV Livro: 10. HPV e Papiloma de Laringe

Melissa Ameloti Gomes Avelino
Paulo Augusto de Lima Pontes 

INTRODUÇÃO

A papilomatose laríngea é uma doença da laringe que se caracteriza pela presença de lesões epiteliais de aspecto verrucoso, que podem ser sésseis ou pediculadas, únicas ou múltiplas, mas geralmente recorrentes (PLR) 20. Esta entidade clínica apresenta grande morbidade em função destas lesões serem de caráter confluente e promoverem quadros de disfonia (alteração da voz) e dispnéia (alteração do padrão respiratório), ambas progressivas. Estas lesões podem desencadear insuficiência respiratória por mecanismo de obstrução das vias aéreas e até mesmo morte. As recorrências têm sido motivo de grande frustração para os otorrinolaringologistas há várias décadas. É considerada uma das doenças de mais difícil controle dentro da especialidade. As lesões podem afetar a boca, o nariz, a faringe, o esôfago e toda a árvore traqueobrônquica. Na laringe, os locais mais freqüentemente acometidos são as pregas vocais, a epiglote, e as pregas vestibulares. Fora desta, os sítios mais comuns são: o límen do vestíbulo nasal, a superfície nasofaríngea do palato mole, a carina e os brônquios 35.

Alguns autores acreditam que exista uma predileção pôr zonas de junção epitélio-colunar, como as margens livres das pregas vocais; outros defendem a hipótese do crescimento de lesões em locais sujeitos a um maior trauma, ou onde ocorra uma metaplasia local iatrogênica. Esta última ocorre, por exemplo, após uma traqueostomia, onde se cria uma zona de transição, permitindo-se que as lesões se difundam pôr toda a árvore traqueobrônquica, podendo atingir inclusive o parênquima pulmonar 1, 20, 35.

Esta proliferação epitelial considerada uma neoplasia benigna é causada pela infecção do papiloma vírus humano (HPV), que se trata de um DNA vírus com múltiplos tipos diferentes. Os tipos HPV-6 e HPV-11 são os mais freqüentemente encontrados na papilomatose laríngea, mas podemos encontrar também os tipos HPV-16 e HPV-18 9,24,29,47,62; estes últimos apresentam potencial de malignização. Moore et al 42 em 1999 apresentaram trabalho em que de 51 pacientes com PLR, 4 deles evoluíram para carcinoma espino-celular. E sugeriu que os HPVs de alto risco (HPV-16 e HPV-18) seriam co-fatores importantes para malignização, na ausência de outros co-fatores como álcool e fumo. Felizmente, é raro encontrarmos os tipos HPV-16 e HPV-18 em crianças com PLR 47, mas deve-se sempre que possível realizar a tipagem do HPV, e quando estes dois tipos estiverem presentes considerar o maior potencial de malignização.

A papilomatose laríngea pode manifestar-se sob duas formas, a forma agressiva e a não agressiva. A forma agressiva caracteriza-se pela necessidade de 10 ou mais procedimentos cirúrgicos, três ou mais no período de 1 ano, ou extensão da doença em direção distal à sub-glote. Em contraste, a forma não agressiva é caracterizada pela necessidade de menos de 10 procedimentos, menos de três procedimentos no período de 1 ano, ou ausência de acometimento distal à sub-glote 25.

MODO DE TRANSMISSÃO

O modo de transmissão do HPV ainda não foi completamente elucidado; porém, acredita-se que em crianças a contaminação seja vertical, ocorrendo durante o parto de mães portadoras de HPV vaginal e do cérvix uterino em atividade 28,34. Em estudo realizado por Quick et al 50 constata-se que de 49 crianças com papilomatose laríngea, 40% das mães apresentavam condiloma vaginal no momento do parto. Dois anos depois, Quick et al 51 sugerem que história de infecção prévia ou ativa pelo HPV poderia ser encontrada em aproximadamente 50% das mulheres com filhos infectados. Em nossa casuística observamos que a maioria das crianças com PLR as mães não tinham história prévia de infecção por HPV, e muitas mesmo após serem encaminhadas para o ginecologista, não foram constatadas alterações no exame de papanicolau ou a colposcopia. Nos casos que foram detectadas a presença ou história de HPV genital durante a gestação, houve uma tendência de manifestação mais precoce da doença, antes dos 2 anos de idade.

Alguns trabalhos constataram que a realização de cesárea durante o parto não previne a papilomatose laríngea, ou mesmo a contaminação do feto, podendo esta ocorrer por via sanguínea ou pelo líquido amniótico 9. Tenti et al 64 em 1998 demostraram que a chance de contaminação do feto é maior quanto maior for o tempo entre a ruptura do saco amniótico e o término do parto. Shah et al 56 demonstraram estudo em que de 109 crianças com papilomatose laríngea, apenas uma delas havia nascido de parto cesárea. Este dado reforça a hipótese de que parto cesárea diminui o risco de se desenvolver papilomatose laríngea embora não o evite totalmente. Os autores demonstram ainda que o risco estimado de uma criança, com a mãe infectada pelo HPV genital, desenvolver a papilomatose laríngea varia de 2 a 5%. Assim, a tríade: parto vaginal, mãe jovem e primeiro filho é ainda aceita como fator de risco para papilomatose laríngea 34.

Alguns autores relatam que a transmissão do HPV da mãe para o feto é diretamente proporcional à carga viral desta durante a gravidez. Silverber et al 57 demonstra estudo em que a história de lesão genital durante a gravidez foi o principal fator de risco para PLR. Constatou ainda que outros fatores de risco como o aumento do contato entre o feto e a mãe em partos prolongados (mais de 10 hs), ruptura de membranas, e o uso de instrumentos (fórceps) durante o parto foram significantes, enquanto a realização de parto normal contra o parto cesária não teve significância como fator de risco. Em nossa casuística, temos apenas dois casos de criança nascida de parto cesária com PLR, mas as duas mães tinham história de ter apresentado lesões verrucosas genitais durante a gravidez. Assim, estudos futuros com séries grandes são ainda necessários para constatar a importância da realização de parto cesária em mães com lesão genital para prevenção da PLR.

A porcentagem de transmissão perinatal do HPV de mães infectadas para o recém-nascido demonstra incidências que variam de 50% a 83,3% 4,15,33,54. Mas, felizmente, a incidência de crianças infectadas com HPV que desenvolvem PLR é de cerca de 1%. Pakarian et al 45 examinaram crianças com HPV positivo em três diferentes momentos, e observaram que há uma tendência em tornarem-se negativas para o HPV até os 6 meses de idade.

Em adultos acredita-se na contaminação através do sexo oral, ou durante o procedimento cirúrgico de ressecção com laser de CO2, não se descartando a possibilidade de contaminação ao nascimento, com permanência do vírus latente até a idade adulta 23,30,34,46,58,62.

EPIDEMIOLOGIA

Embora epidemiologicamente, não haja estudos que constatem a real incidência desta doença; sabe-se que a prevalência de infecção pelo vírus HPV têm aumentado drasticamente. Derkay em 2001 23 relata uma incidência de infecção pelo HPV em 43% das mulheres jovens com vida sexual ativa. Segundo o mesmo estudo, cerca de 1500 e 2500 casos novos de papilomatose laríngea recorrente ocorrem a cada ano nos EUA. A incidência é estimada na população pediátrica em 4,3 por 100.000 crianças, e 1,8 por 100.000 adultos. Na Suécia, Cristensen 18, relata uma incidência de 0,2 à 0,7 casos por 100.000 habitantes; e Bomholt 12, de 0,6/100.000 habitantes na Dinamarca. Silverberg 57 relata incidência de 6.9 casos por 1000 nascimentos em mães com história de lesões genitais, contra 0.0 casos por 1000 nascimentos em mães sem história de lesões genitais. E relata ainda um risco 231.4 vezes maior de PLR em nascidos de mães com lesões durante a gravidez em relação aquelas sem história de lesão genital.

A infecção genital por HPV é uma doença sexualmente transmissível com incidência variável, dependendo do tipo de população estudada. O aumento significativo da incidência de infecção genital pelo HPV têm sido associadas a uma iniciação sexual precoce, más condições de higiene pessoal, múltiplos parceiros, e o não uso de preservativos.

Alguns autores preconizaram a realização de peniscopia de rotina em parceiros de mulheres HPV positivo, no intuito de identificar e tratar lesões sub-clínicas e prevenir a re-infecção 37. Esta conduta gera controvérsia, pois alguns autores acreditam que a recidiva de lesões em mulheres tratadas e com parceiro único estaria mais associado a uma reativação do vírus latente do que uma re-infecção pelo parceiro 63. Assim a prevalência do HPV em parceiros de mulheres infectadas por HPV tem sido motivo de pesquisas. Trabalho publicado recentemente demonstrou que de 30 mulheres com neoplasia cervical intraepitelial foi detectado a presença do HPV em 76% destas, enquanto apenas 23% dos parceiros apresentaram HPV positivo a captura híbrica 55.

A papilomatose laríngea apresenta dois picos de prevalência, entre 2 e 5 anos de idade e entre os 20 e 40 anos, sendo que na faixa etária pediátrica não há prevalência de sexo, enquanto que nos adultos há uma discreta predileção pelo sexo masculino. Não há diferenças quanto à etnia 9, 17, 23, 27, 32.

EVOLUÇÃO DA DOENÇA

A papilomatose laríngea apresenta como manifestação clínica na criança a presença de rouquidão ou choro fraco de caráter progressivo, que evolui com desconforto respiratório alto. À duração dos sintomas antes do diagnóstico varia, e em crianças menores a rouquidão muitas vezes passa desapercebida, não sendo incomum ocorrer um diagnóstico inicial de asma, crupe ou bronquite crônica 23. O diagnóstico é facilmente realizado através da videonasofibroscopia (endoscópio flexível) e videolaringoscopia (endoscópio rígido), e confirmado através do anatomo-patológico. Em crianças pequenas a realização de endoscopia rígida é praticamente impossível, mas como as lesões apresentam aspecto verrucoso vegetante característico, a nasofibroscopia é suficiente para o diagnóstico. Normalmente o primeiro diagnóstico é realizado entre os 2 e 5 anos de idade. Mas quando os papilomas laríngeos manifestam-se mais precocemente a doença normalmente se manifesta sob a forma agressiva. Como o calibre das vias aéreas das crianças é estreito, estas são muitas vezes submetidas a traqueostomia de urgência, antes mesmo do primeiro diagnóstico. Em outros casos mesmo com diagnóstico de PLR a traqueostomia é realizada pela dificuldade de manutenção das vias aéreas pérvias, devido às recidivas freqüentes em curtos períodos. Doyle 25, ao estudar pacientes com papilomatose laríngea recorrente grave demonstrou em sua casuística que nenhum adulto necessitou de traqueostomia, enquanto 60% das crianças tiveram que ser traqueostomizadas.

Entretanto, a traqueostomia predispõe ao desenvolvimento de lesões em traquéia e brônquios, tornando a evolução mais agressiva; assim ela deve ser evitada sempre que possível. Quando não for possível evitá-la, a decanulação deve ser realizada o mais precocemente possível. Já que uma das principais causas de morte decorrentes da doença é a progressão da doença para região distal das vias aéreas.

O curso da doença é variável, enquanto certos casos de papilomatose regridem espontaneamente, outros são submetidos a múltiplas cirurgias por várias décadas, pois as recidivas podem ocorrer em menos de duas semanas.

As crianças normalmente apresentam recidivas mais agressivas, evoluindo com piores prognósticos. Nos adultos também ocorrem recidivas de difícil controle, com rouquidão progressiva, mas dificilmente evoluem para insuficiência respiratória aguda e traqueostomia.

Para a análise da agressividade da doença quanto às áreas comprometidas na laringe utilizamos a classificação em estádios de acordo com Avelino & Pontes 2003 8, por julgarmos insuficiente apenas o critério de recidiva no estudo da evolução da doença. Através do estadiamento laríngeo destas recidivas podemos melhor quantificar e avaliar a evolução da PLR.

Alguns autores 30,46,49 correlacionaram a evolução da doença com o tipo de HPV envolvido, e constataram que o HPV-11 está correlacionado com piores prognósticos. Hartley et al 30 demonstraram maior prevalência deste tipo de HPV em crianças, num estudo realizado com 59 pacientes com PLR.

TRATAMENTO

O tratamento da PLR consiste basicamente na micro-cirurgia de laringe, através de laringoscopia de suspensão com remoção das lesões com instrumentos frios ou a laser. Entretanto, o controle das recidivas muitas vezes exige manipulações excessivas da laringe, o que pode levar a seqüelas permanentes como: estenoses, formação de membranas anteriores e posteriores, lesões das pregas vocais, formação de tecido de granulação, entre outras 24, 25, 30.

Várias abordagens terapêuticas têm sido desenvolvidas para o tratamento da papilomatose laríngea recorrente incluindo a micro-cirurgia de laringe com remoção mecânica ou a laser, e os tratamentos adjuvantes como alfa interferon, indol-3-carbinol, terapia fotodinâmica e os antivirais.

Dentre os tratamentos adjuvantes, o alfa interferon embora não se conheça exatamente seu mecanismo de atuação foi o mais utilizado na última década. Os interferons são uma classe de proteínas produzidas pelas células em resposta a uma variedade de estímulos como, por exemplo, a infecção viral. Um dos fatores mais limitantes ao uso do interferon são os efeitos colaterais, que podem ser agudos e crônicos. Os efeitos colaterais agudos consistem em febre, cefaléia, mialgias, náuseas e mal estar generalizado que tendem a desaparecer com uso prolongado da medicação. Os efeitos colaterais crônicos que podem aparecer são: elevação dos níveis das transaminases, alteração no crescimento da criança, leucopenia, trombocitopenia, pele quente, alopecia, prurido generalizado e fadiga 23. Leventhal et al 39 demostraram estudo com 60 pacientes tratados com alfa interferon onde 22 apresentaram remissão total, 25 remissão parcial e 13 não tiveram resposta. Neste estudo a média de duração da remissão completa foi de 550 dias, e da remissão parcial de 400 dias. Healy et al 31 observaram em estudo randomizado, que nos primeiros 6 meses o crescimento dos papilomas foi significantemente menor no grupo em que usou interferon quando comparado com controle (p-0.0007), e esta diferença diminuiu nos 6 meses seguintes, e ao final de 1 ano não havia mais diferença estatística (p-0.68). Em nossa experiência pessoal, observamos característica semelhante, no início da terapêutica com interferon os resultados eram positivos, mas com o tempo as recidivas voltavam a ocorrer com freqüência.

A terapia fotodinâmica foi amplamente estudada por Abramson et al 2 que demonstrou estudo onde este tipo de terapia foi utilizando em 33 pacientes com PLR de moderada a severa. Estes receberam 2.5 mg/kg de dihematoporfirina intravenosa de 48 a 72 horas antes da fotoativação. O resultado encontrado foi uma diminuição significante no crescimento dos papilomas laríngeos, e os pacientes com piores quadros apresentaram melhores respostas. O único efeito colateral conhecido é a sensibilidade da pele ao sol ou luz fluorescente por cerca de seis semanas 2.

Dentre os antivirais que são utilizados nas papilomatoses laríngeas incluem o Ribavirin, o Acyclovir e mais recentemente o Cidofovir. McGlennen et al 40 realizaram um estudo piloto com quatro pacientes, no qual usou-se Ribavirin intravenoso no intra-operatório em conjunto com a remoção à laser, e posteriormente administração oral desta mesma droga por 3 a 6 meses. Ostrow et al 44 um pouco antes, em 1992, haviam demonstrado bons resultados do Ribavirin em coelhos infectados com HPV. Em 1991, Aguado et al 3 e em 1994 Kiroglu et al 36 e Endres et al 26, realizaram estudos com uso de Acyclovir em pacientes com papilomatose laríngea recorrente, com resultados pouco animadores. Van Cutsem et al 65 e Snoeck et al 61 publicaram os primeiros relatos do uso do Cidofovir em pacientes com papilomatose laríngea.

O Cidofovir [(S)-1-(3-Hydroxy-2-Phosphonyimethoxypropyl) Cytosine, HPMPC, Vistide®] é um antiviral que têm mostrado ser potente na inibição da replicação de vírus como: herpes vírus, adenovírus, citomegalovírus e papiloma vírus 38, 61, 62. Esta droga foi aprovada pelo (FDA) Food and Drug Adminstration para uso na retinite por citomegalovírus em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida. Os primeiros relatos com o uso do Cidofovir foram em 1993, com Kurtzman et al 38, que mostraram resultados em modelos animais. Snoeck et al 60, 1995, foram os primeiros pesquisadores a utilizarem o cidofovir, em humanos, em lesões por HPV na região anal através de formulação em gel em três pacientes, e os seus resultados foram muito positivos. Van Cutsem et al (1995) 65 demonstraram o potencial da injeção de Cidofovir em inibir a replicação do HPV em papilomatoses da hipofaringe e esôfago, induzidas pelo HPV tipo 16/18. Snoeck et al (1996) 61 relataram o uso do Cidofovir em 11 pacientes adultos, entre 11 e 54 anos, com excelentes resultados em oito destes pacientes. Estes 11 pacientes foram posteriormente incluídos em nova publicação, em 1998 por Snoeck et al 62, na qual demonstraram remissão completa das lesões após injeção de Cidofovir intralesional em 14 dos 17 pacientes (entre 11 e 77 anos) com papilomatose laríngea recorrente. Pransky et al 48 em 1999 demonstraram o benefício do uso do Cidofovir em cinco pacientes. Pransky et al em 2000 49 utilizaram o Cidofovir intralesional em 10 crianças com papilomatose recorrente, e concluíram que há benefício no uso desta droga em crianças. Willian et al 66, também em 2000, reportaram ótimos resultados no uso de Cidofovir intralesional em três pacientes adultos. Em 2001, Christensen et al 19, estudaram o uso de Cidofovir intralesional em conjunto com ativação imunológica através de vacinação para DNA-vírus, em coelhos com papiloma-vírus, e observaram uma diminuição significante das recidivas. Em 2002, Bielamowicz et al 10 comprovam a eficácia da aplicação intralesional exclusiva de Cidofovir na remissão das lesões de 14 pacientes com papilomatose laríngea. Em trabalho realizado com 10 pacientes adultos com PLR observamos uma diminuição significante dos tempos entre as recidivas das lesões com o uso do cidofovir quando comparamos estes mesmos 10 pacientes com outras terapêuticas prévias 7.

Milczuk em 2003 41 demonstrou casuística de quatro crianças tratadas com Cidofovir, estas eram submetidas à cirurgia com exerese das lesões e aplicação de cidofovir 5mg/ml na dose máxima de 3 ml a cada 6 a 8 semanas. Chhetri et al 16 no mesmo ano sugere um protocolo de utilizazação do cidofovir 1mg/kg em quatro aplicações com 2 semanas de intervalo e nas aplicações subseqüentes aumentava 1 semana a mais entre cada aplicação. Em nosso serviço respeitamos um protocolo próprio, no qual realizamos retirada das lesões com aplicação de cidofovir 7.5mg/ml com dose máxima de 3 ml, e são realizadas no mínimo 3 aplicações com intervalo de 2 a 3 semanas; no caso de recidiva reiniciamos um novo ciclo de aplicações. Temos um follow-up de 1 ano sem recidivas em quatro crianças com PLR, uma delas apresentava lesão traqueal e traqueostomia, e as recidivas dos papilomas ocorriam em intervalos muito curtos, a aplicação de cidofovir foi realizada também em traquéia. Após uma média de 10 aplicações de cidofovir com intervalo de 15 a 21 dias observamos uma redução progressiva das recidivas, estas crianças estão em acompanhamento mensal sem recidivas há aproximadamente 1 ano. Acreditamos, baseados em nossa experiência pessoal e em dados da literatura, que o cidofovir é no momento a melhor terapêutica adjuvante no controle da PLR.

O Cidofovir quando utilizado por via parenteral pode apresentar efeitos colaterais como a hepato e nefrotoxicidade. Porém devido às baixas doses do medicamento habitualmente usadas em injeções locais ou intralesionais, até o momento não há relatos de nenhum tipo de efeito colateral com papilomatose laríngea 7,48,49,61,62. Pransky et al 49 avaliaram a função hepática e renal durante a terapia com Cidofovir, e não encontraram nenhum tipo de alteração. Snoeck et al 62 realizaram dosagens séricas para determinar a distribuição sistêmica do Cidofovir, em dois pacientes, com coletas feitas em diferentes momentos, até 48 horas após as aplicações intralesionais. Concentrações muito baixas da droga foram detectadas no sangue, excluindo qualquer risco de toxicidade sistêmica. Em nossos pacientes realizamos após a aplicação do cidofovir, hemograma completo, dosagem de TGO, TGP, uréia, creatina, fosfatase alcalina e gama-GT. Não observamos nenhum tipo de efeito colateral local ou sistêmico com uso cidofovir.

Embora a aplicação do cidofovir como tratamento das papilomatoses laríngeas recorrentes ser relativamente recente, os trabalhos publicados são unânimes em mostrar uma efetividade absoluta. Há ainda muitas divergências na literatura quanto à dose utilizada do cidofovir, o intervalo entre as aplicações, a dose máxima a ser utilizada, e a exerese ou não concomitante das lesões. Mas o grande fator limitante do uso desta medicação é ainda o seu alto custo.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Abramson AL, Steinberg BM; et al. Laryngeal Papillomatosis: Clinical Histopathologic and Molecular Studies. Laryngoscope 97:678-85, 1987.
2. Abramson AL, Shikowitz, Mullooly VM; et al. Clinical Effects of Photodynamic Therapy on Recurrent Laryngeal Papillomas. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118:25-9, 1992.
3. Aguado LD, Pinero BP; et al. Acyclovir in the Treatment of Laryngeal Papillomatosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 21:269-74, 1991.
4. Alberico S, Pinzano R, Comar M et al. Transmissione materno-fetale Del papillomavirus umano. Minerva Ginecol 48:199-204,1996.
5. Arena S, Marconi M, Ubertosi M et al. HPV and pregnancy: diagnostic methods, transmission and evotion. Minerva Ginecol 54:225-37, 2002.
6. Armbruster-Moraes E, Ioshimoto LM, Leao E et al. Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions. Gynecol Oncol 54:152-8, 1994.
7. Avelino, MAG. Efeito da aplicação local do cidofovir no controle da papilomatose laríngea recorrente. São Paulo:UNIFESP-EPM, 2003. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, 2003.
8. Avelino MAG, Pontes PAL. Proposta de estadiamento topográfico para papilomatose laríngea. Rev.Bras. Otorrinolaringologia 69 (3):452-7, 2003. 9. Bauman NM; Smith RJ; et al. Recurrent Respiratory Papillomatosis. Pediatr Clin North Am 43: 1385-1401, 1996. 10. Bielamowicz S, Villagomez V; et al. Intralesional Cidofovir Therapy for Laryngeal Papilloma in an adult Cohort. Laryngoscope 112:696-699, 2002.
11. Bienvenu B, Martinez F et al. Topical use of Cidofovir Induced Acute Renal Failure. Brief Communications February 73(4):661-2, 2002.
12. Bomholt A. Juvenile Laryngeal Papillomatosis. Acta Otolaryngol 105:367-71, 1988.
13. Bouda M, Gorgoulis VG, Kastrinakis NG et al. “High Risk” HPV Types are frequently detected in potentially malignant and malignant oral lesions, but not in normal oral mucosa. Mod Pathol 13(6):644-53, 2000.
14. Capper JWR; Bailey Cm et al. Squamous Papilloma of the Larynx in Adults. Clinical Otolaryngologica 105:367-371, 1983.
15. Cason J, Kaye JN, JewersRJ et al. perinatal infection and persistence of human papillomavirus types 16 and 18 in infants. J Med Virol 47:208-18, 1995.
16. Chhetri DK, Shapiro NL. A Scheduled Protocol for the Treatment of Juvenile Recurrent Respiratory Papillomatosis with Intralesional Cidofovir. Arch Otol Head Neck Surg 129:1081-85, 2003.
17. Cohen SR, Seltzer S; et al. Papilloma of the Larynx and Traqueobronchial Tree in Children. Ann Otol 89:497, 1980.
18. Cristensen PH; Jorgensen K; et al. Juvenile Papillomatosis of the Larynx a 45-year follow-up from the country of Funen, Denmark. Acta Otolaryngol Head Neck Surg 122: 942-44, 1996.
19. Christensen ND, Han R; et al. Combination Treatment with Intralesional Cidofovir and Viral-DNA Vaccination Cures Large Cottontail Rabbit Papillomavirus-Induced Papillomas and Reduces Recurrences. Antimicrobial Agents and Chemotherapy p 1201-09, 2001.
20. Cummings CH, Fredrickson JM et al. Otolaryngology Head & Neck Surgery, Mosby, Third Edition Copyright ©, 1998.
21. Dahlstrom KR, Adler-Storthz K, Etzel CJ et al. Human papillomavirus type 16 infection and squamous cell carcinoma of the head and neck in never-smokers: a matched pair analysis. Clin Cancer Res 9(7):2620-6, 2003.
22. Dancey DR, Chamberlain DW; et al. Successful Treatment of Juvenile Laryngeal Papillomatosis-Related MulticYstic Lung Disease with Cidofovir. Chest 118:1210-4, 2000.
23. Darkey CS. Recurrent Respiratory Papillomatosis. Laryngoscope 111: 57-69, 2001.
24. Doyle DJ, Henderson LA; et al. Changes in Human Papillomavirus Typing of Recorrent Respiratory Papillomatosis Progressing to Malignant Neoplasm. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 120: 1273-76, 1994.
25. Doyle DJ, Gianoli GJ; et al. Recurrent Respiratory Papillomatosis: Juvenile versus Adult Forms. Laryngoscope 104: 523-7, 1994.
26. Endres DR, Burke D; et al. Acyclovir in The Treatment of Recurrent Respiratory Papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 103:301-5, 1994.
27. Encyclopedie Médico-Chirurgicale (Editions Scientifiques et Médicales Esevier SAS, Paris) Oto-rhino-laryngologie, 20-705-A-10, 8p, 2000.
28. Fletcher JL,Jr. Perinatal Tramission of Human Papillomavirus. AFP 43: 143-148, 1991.
29. Gaylis B, Hayden RE. Recurrent Respiratory Papillomatosis: Progression to Invasion and Malignancy 12: 104-12, 1991.v 30. Hartley C, Hamilton J; et al. Recurrent Respiratory Papillomatosis – The Manchester Experience, 1974-1992. The Journal of Laryngology and Otology 108: 226-9, 1994.
31. Healy GB, Trowbrigde AL, Grundfast KM; et al. Treatment of Recurrence Respiratory Papillomatosis with Human Leukocyte Interferon: results of a Multicenter Randomized Clinical Trial. N Engl J Med 319:401-7, 1988.
32. Irwin BC, Hendricks WA; et al. Juvenile Laryngeal Papillomatosis. J Laryngol Otol 100:435, 1986.
33. Kaye JN, Cason J, Pakarian FB et al. Viral load as a determinant for transmission of human papillomavirus type 16 from mother to child. J Med Virol 44:415-21, 1994.
34. Kashima HK, Shah F; et al. A Comparison of Risk Factors in Juvenile-Onset and Adult-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis. Laryngoscope 102:9-13, 1992.
35. Kashima HK, Leventhal B; et al. Sites of Predilection in Recorrent Respiratory Papillomatosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 102: 580-3, 1993.
36. Kiroglu M, Cetik F; et al. Acyclovir in the Treatment of Recurrent Respiratory Papillomatosis: A Preliminary Report. American Journal of Otolaryngology 15:212-4, 1994.
37. Krebs HB, Schneider V. Human Papillomatosis Associated Lesions of the Penis: Colposcopy, Cytology and Histology. Obstet Gynecol 70:299, 1987.
38. Kurtzman G, Pickel M; et al. Phosphonate Nucleoside Analogs Are Potent Anti-papillomavirus Agents in Animal Models. 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, October 1993. Abstract n1593.
39. Leventhal BG, Kashima HK, Mounts P; et al. Long- Term Response of Recurrent Respiratory Papillomatosis to Treatment with Lymphoblastoid Interferon Alfa-n1. T Eng J Med 325(9):613-7, 1991.
40. McGlennen RC, Adams GL; et al. Pilot Trial of Ribavirin for the Treatment of Laryngeal Papillomatosis. Head & Neck 504-13, 1993.
41. Milczuk HA. Intralesional Cidofovir the Treatment of Severe Juvenile Recurrent Respiratory Papillomatosis: Long-Term Results in 4 Children. Otolaryngol Head Neck Surg 128(6):788-94, 2003.
42. Moore CE, Wiatrak BJ, McClatchey KD et al. High-risk human papillomavirus types and squamous cell carcinoma in patients with respiratory papillomas. Otolaryngol Head neck Surg 120(5):698-705, 1999.
43. Mounts P, Kashima HK; et al. Association of Human Papilloma Virus Subtype and Clinical Course in Respiratory Papillomatosis. Laryngoscope 94: 28-33, 1984.
44. Ostrow R, Forslund K, et al. Ribavirin Inhibits Wart Growth in Rabbits Infected with Cottontail Rabbit Papillomavirus. Antiviral Res 17: 99-113, 1992.
45. Pakarian F, Kaye J, Cason J et al. cancer associated human papillomaviruses: perinal transmission and persistence. Br J Obstet Gynaecol 101:514-7, 1994.
46. Phelps WC, Alexander KA. Antiviral Therapy for Human Papillomaviruses: Rationale and Prospects. Ann Intern Med 123: 368-382, 1995.
47. Pignatari SSN, Smith EM, Shive C et al. Detection of human papillomatosis infection in diseased and nondiseased sites of the respiratory tract in recurrent respiratory papillomatosis patients by DNA hybridization. Oto-rhino-laryngol 101: 408-12, 1992.
48. Pransky SM; et al. Intralesional Cidofovir for Recurrent Respiratory Papillomatosis in Children. Arch Otolaryngol Head Neck Surg125:1143-48, 1999.
49. Pransky SM, Brewster DF; et al. Clinical Update on 10 Children Treated With Intralesional Cidofovir Injections for Severe Recurrent Respiratory Papillomatosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 126:1239-43, 2000.
50. Quick CA, Faras A; et al. Etiology of Laryngeal Papillomatosis. Laryngoscope 88: 1789-1795, 1978.
51. Quick CA, Watts SL et al: Relationship Between Condylomata and Laryngeal Papillomata. Ann Otol 89: 467, 1980.
52. Quiney RE, Wells M; et al. Laryngeal Papillomatosis: Correlation Between Severity of Disease and Presence of HPV 6 and 11 Detected by in situ DNA Hybridisation. Journal of Clinical Pathology 42:694-98, 1989.
53. Ringstrom E, Peter E, Hasegawa M et al. Human papillomavirus type 16 and squamous cell carcinoma the head and neck. Clin Cancer Res. 8(10):3187-92, 2002.
54. Roman A, Fife K. Human papillomavirus DNA associated with foreskins of normal newborns. J Infect Dis 855-61, 1986. 55. Ronsenblatt C, Lucon AM, Pereyra EAG, Arap S, Ruiz CA. Gynecol Obstet 84: 156-62, 2004.
56. Shah K, Kashima H; et al. Rarity of Cesarean Delivery in Cases of Juvenile-Onset Respiratory Papillomatosis. Obstetrics & Ginecology 68(6):795-8, 1986.
57. Silverberg MJ, Thorsen P, Linderberg H, Grant LA, Shah KV. Condyloma in Pregnancy is strongly Predictive of Juvenile-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis. Obstetrics & Gynecology 101(4):645-52, 2003.
58. Smith EM, Johnson SR; et al. Perinatal vertical transmission of human risk papillomavirus and subsequent development of respiratory tract papillomatosis. Oto-Rhino-laryngol 100:479-83, 1991.
59. Smith EM, Summersgill KF, Allen J et al. Human papillomavirus and risk of laringeal cancer. Ann Otol Rhinol Laryngol 109(11):1069-76, 2000.
60. Snoeck R, Ranst MV; et al.Treatment of anogenital Papillomavirus Infections with na Acyclic Nucleoside Phosphonate Anlogue. The New England Journal of Medicine 333(4):943-4, 1995.
61. Snoeck R, Wellens W et al. Treatment of severe recurrent laryngeal papillomatosis by local injections of (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxy-propylcytosine(cidofovir). In: Programs and Abstracts of the Ninth International Conference on Antiviral Research; Fukushima, Japan, May 19-24, 1996.
62. Snoeck R; et al. Treatment of Severe Laryngeal Papillomatosis with Intralesional Injections of Cidofovir. Journal of Medical Virology54:219-225, 1998.
63. Stanley MA, Chambers MA, Coleman N. In:Mindel A, Editor. Genital Warts- Human Papillomatosis Infection. London: Edward Arnold, p- 252-70, 1995.
64. Tenti P, Zappatore R, Migliora P et al. Perinatal transmission of human papillomavirus from gravidas with latent infections. Obstet Gynecol 91(10):92-6, 1998.
65. Van Cutsem EV, Snoeck R; et al. Successful Treatment of a Squamous Papilloma of the Hypopharynx-Esophagus by Local Injections of (S)-1-(3-Hydroxy-2-Phosphonylmethoxypropyl) Cytosine. Journal of Medical Virology 45:230-5, 1995.
66. Willian RW, Hashemiyoon R; et al. Intralesional cidofovir for recurrent laryngeal papillomas: Preliminary report. ENT- Ear, Nose & Throat Journal; 2000.
67.