HPV Livro: 13. Câncer de Pênis

Antônio Carlos Lima Pompeo
Antonio Otero Gil

INCIDÊNCIA

O câncer de pênis constitui neoplasia rara em países desenvolvidos, correspondendo a aproximadamente 0,4% das neoplasias malignas no homem nos países da Europa e América do Norte41,51,69. Os Estados Unidos têm taxa de incidência de 0,2 casos para cada 100.000 habitantes, a qual tem se mantido estável nos últimos 25 anos163. Nos países em desenvolvimento, essa estatística muda significativamente, correspondendo a 12% das neoplasias do homem em Uganda40,121,143,152. No Brasil, ocorre fenômeno semelhante, havendo variação na incidência desse tipo de tumor, conforme a região do país estudada e a condição socioeconômica da região, variando de 5,5% a 16% nas regiões Norte e Nordeste e entre 1% e 4% nas regiões Sul e Sudeste4,12.

A incidência de câncer de pênis tende a variar regionalmente, e essa incidência está mais relacionada à área de residência do paciente, do que com sua área de origem134.

Esta característica de diferentes incidências regionais do carcinoma de pênis é também demonstrada no carcinoma de colo uterino, que, apesar de ser a segunda neoplasia mais comum em mulheres no mundo, com 15% de todos os casos de tumores anualmente119, tem incidência muito baixa em países desenvolvidos, com freqüência de 4% a 6% e em nações em desenvolvimento de até 30%151,157. A incidência maior de câncer de pênis ocorre entre a quarta e sétima décadas de vida, sendo muito rara em crianças91,114. Noventa e sete por cento dos casos de câncer de pênis são representados pelo carcinoma epidermóide (CE), porém outras neoplasias como os melanomas, tumores basocelulares e sarcomas também são encontradas11,55,87. Tumores metastáticos são incomuns e, quando diagnosticados, normalmente traduzem um comprometimento extenso do paciente pela neoplasia48,63,128.

FATORES DE RISCO

A presença de fimose e prepúcio exuberante, associados a condições precárias de higiene, tem associação causal importante com o carcinoma de pênis, segundo diversos autores10,36. Vários trabalhos corroboram essa hipótese, com estudos experimentais que demonstram a possibilidade de indução de carcinoma de colo uterino em ratas com a aplicação local de esmegma125. Castellsagué e col.18 ao revisarem sete trabalhos de caso controle na literatura internacional, verificaram que circuncisão reduzia significativamente o risco de infecção peniana pelo HPV e câncer cervical nas parceiras de homens com comportamento de alto risco. Mesmo em populações onde a circuncisão é rara, um dos fatores mais influentes para infecção por HPV oncogênico ou não é não ser circuncidado149.

Um dos fatores etiológicos mais importantes para o câncer de pênis é a presença de prepúcio14. Uma revisão de cinco grandes séries com 592 casos de câncer invasivo de pênis nos Estados Unidos revelou que nenhum dos pacientes foi circuncidado na infância, apesar da alta prevalencia de circuncisões no período neonatal naquele país139. Maden e col.93 reportaram que nos Estados Unidos o risco de câncer de pênis é três vezes maior em homens não circuncidados. Recentemente, em um estudo com grande população de homens, Schoen e col.138 também demonstraram o efeito protetor da circuncisão.

A boa higiene local também é importante, o que é demonstrado pela baixa incidência do câncer de pênis na Escandinávia, apesar da pequena porcentagem de circuncisões realizadas naquela população54.

Também as doenças sexualmente transmissíveis têm uma relação freqüente com o carcinoma epidermóide de pênis, levando a crenças a respeito de um comportamento sexual promíscuo como mais arriscado em relação ao desenvolvimento dessa neoplasia93.

A associação de agentes infecciosos no desenvolvimento de tumores epiteliais foi aventada pela primeira vez por Borrel em 1903. Em 1911, em Nova York, Rous demonstrou que sarcoma em frangos poderia ser transmitido experimentalmente, o que foi relegado a segundo plano por vários anos. O primeiro vírus relacionado a tumores, Epstein-Barr vírus (EBV), foi descoberto por Epstein, Anchong e Barr em 1964, em células de linfoma de Burkitt. Atualmente estima-se que 15% dos tumores malignos em humanos estão ligados à infecção viral.

Apesar de ainda não haver provas inequívocas da associação da infecção pelo Papilomavírus humano (HPV) com o desenvolvimento de carcinoma de pênis, vários trabalhos têm sido publicados na literatura que demonstram associação de 30% a 50% do HPV, em especial do tipo 16, com o carcinoma de pênis38,94.

Três lesões pré-neoplásicas são descritas no pênis: erythroplasia de Queyrat, doença de Bowen e papulose bowenoide57,99. Estas lesões também são referidas como lesões intra-epiteliais de alto grau (PIN) ou carcinoma in situ do pênis. Estas lesões apresentam diferenças histológicas muito sutis, o que dificulta o diagnóstico diferencial baseado na histologia apenas. Essencialmente a distinção é feita com base em parâmetros clínicos. Papulose Bowenoide e doença de Bowen ocorrem no corpo do pênis, enquanto eritroplasia na glande ou prepúcio. A presenca de pápulas é característica na papulose bowenoide, enquanto placas planas e encrustadas são comuns na doença de Bowen. Na eritroplasia de Queyrat a presença de placas eritematosas e hiperemiadas é a regra. A idade de apresentação também varia nessas patologias, sendo de 20 a 40 anos, 30 a 50 anos e 40 a 60 anos para papulose bowenoide, doença de Bowen e eritroplasia de Queyrat respectivamente. A progressão para tumor invasivo é mais comum com eritroplasia do que com doença de Bowen, com incidencia de 10% a 33%57,105. Em contraste, o curso clínico da papulose bowenóide é quase sempre benigno. O HPV-16 pode ser detectado em alguns desses tumores, conforme vários estudos61,72,106,118,166.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

A maioria dos tumores de pênis (80%) é originada na glande, seguido pelo prepúcio em 15%, e sulco coronal em 5%. Alguns casos podem se apresentar clínicamente avançados, acometendo mais de um sítio. Tumores iniciando na haste peniana são infrequentes. Tumores na glande tendem a ser epidermóides e de alto grau e se infiltram profundamente, ao contrário de tumores prepuciais169.

Há correlação entre o padrão de crescimento e evolução nos tumores de pênis, com quatro padrões principais33,34,160:

a. crescimento superficial: tumor plano com mínima alteração da superfície do epitélio, que cresce horizontalmente, involvendo difusamente a glande, o sulco coronal e o prepúcio, invadindo a lâmina própria superficialmente. Normalmente é tumor epidermóide bem diferenciado do padrão usual, correspondendo a um terço dos casos. Estes pacientes normalmente apresentam baixa incidência de metástases inguinais, podendo apresentar nos casos mais avançados nodulação com invasão de corpo cavernoso e aumentando o risco de disseminação tumoral;

b. crescimento vertical: grande lesão ulcerada com padrão de crescimento sólido, ocorrendo em 20% dos pacientes. Normalmente são tumores invasivos no corpo cavernoso com alto índice de metastatização;

c. verrucoso: de 20% a 30% dos tumores de pênis são exofíticos com crescimento lento e com baixo índice de metástases. Há três padrões histológicos: verrucoso propriamente, papilar e condilomatoso;

d. multicêntrico: definido como duas ou mais lesões separadas por tecido benigno. São tumores raros, sendo mais comuns no prepúcio e podem estar associados a líquen escleroso. São tumores que costumam recidivar localmente após ressecção da lesão primária, porém o índice de metástases é baixo.

A evolução do CE de pênis é normalmente insidiosa, com progressão loco-regional. No tumor primário, a neoplasia é inicialmente superficial, com invasão posterior de córion e mais tardiamente de corpo cavernoso e uretra41. A maioria dos pacientes com CE de pênis apresenta-se com doença localizada quando vistos pela primeira vez, com 70% tendo doença restrita ao pênis, 20% com envolvimento de linfonodos inguinais e menos de 10% com doença sistêmica e metástases a distância2,20,51.

Histopatologia

Histologicamente, o CE de pênis é similar a outros carcinomas epidermóides de outras áreas do corpo, demonstrando, normalmente, tumores bem ou moderadamente diferenciados, com perda de polaridade e maturação das células da camada basal em direção à camada apical, com núcleos celulares hipercromáticos e com tamanhos variáveis110.

As células tumorais normalmente invadem tecido adjacente, podendo destruir a lâmina basal e invadir estruturas profundas. Podem ainda sofrer degeneração e hialinização, vindo a formar pérolas córneas104.

Os tumores de pênis são classificados histologicamente segundo a graduação de Broders: grau I – bem diferenciado; grau II – moderadamente diferenciado; e grau III – indiferenciado. Os tumores bem diferenciados não apresentam células anaplásicas, enquanto os indiferenciados apresentam mais de 50% de células anaplásicas.

Apesar da natureza vascular do pênis, as metástases do CE de pênis são na grande maioria das vezes por via linfática e, raramente, por via hematogênica16,41.

O sistema linfático do pênis drena, inicialmente, para os linfonodos inguinais superficiais e profundos, e, desta forma, as metástases para esses linfonodos são as primeiras a ocorrer, seguidas dos linfonodos ilíacos e então metástases a distância20,51. Dessa forma, a avaliação dos linfonodos inguinais é muito importante quando do exame inicial do paciente, pois a presença ou não de metástases nos linfonodos é um fator independente na determinação da sobrevida dos pacientes71. Cubilla e col. classificaram os tumores de pênis em diferentes tipos, baseado em suas características histopatológicas e formas de apresentação: carcinoma epidermóide (SCC) que é o mais comum, carcinoma basalóide, carcinoma verrucoso, carcinoma sarcomatoso, carcinoma epidermóide da variante verrucosa (WC), carcinoma papilar. Do ponto de vista de desenvolvimento de metástases regionais e sobrevivencia, três grupos distintos foram identificados:

1. tumores com bom prognóstico: papilares, verrucosos e epidermóides da variante verrucosa (WC). Metástases para linfonodos forma encontradas em apenas um paciente com o tipo condilomatoso e nenhum paciente deste grupo morreu devido ao tumor;

2. tumores com prognóstico intermediário:- o representante deste grupo e o carcinoma epidermóide com 54% de incidência de metástases regionais e mortalidade de 36%;

3. tumores com mau prognóstico: carcinomas basalóides e sarcomatoides, os quais são invasivos e de alto grau, com incidência alta de metástases e mortalidade.

Tumores sarcomatóides do pênis são uma variante rara, representando apenas 1% a 2% dos carcinomas, que acometem pacientes mais jovens e tendência a prognóstico mais reservado, segundo vários estudos35,96,147.

Carcinomas epidermóides da variante verrucosa (WC) têm correlação viral, e o diagnóstico diferencial com carcinoma verrucoso e condiloma gigante pode ser difícil, apresentando maior variação citológica com polimorfismo nuclear e interface irregular com o estroma8,83.

Carcinoma epidermóide representa 95% dos tumores malignos no pênis. Bezerra e col. estudando as características anatomopatológicas e presença do HPV em 60 SCCs e 11 WCs, verificou que não havia diferença estatística na idade ou estadiamento clínico entre os dois grupos. Comparado aos carcinomas epidermóides os WCs apresentam menos embolização linfática, metástase linfonodal e infiltração de corpo cavernoso. Também não houve morte nos pcientes com WC, em contraste a 19 pacientes com carcinoma epidermóide usual. O WC também tem maior relação com HPV (45,5%) que o carcinoma epidermóide (26,7%)8.

Carcinomas epidermóides da variante verrucosa do pênis são raros e com características morfológicas distintas, sendo histologicamente similares ao carcinoma vulvar do mesmo tipo13. A idade dos pacientes afetados é semelhante à dos pacientes com carcinoma epidermóide usual, porém são maiores e envolvem mais comumente o prepúcio e o sulco coronal. Estes tumores têm duração longa da doença antes do diagnóstico, porém têm risco de desenvolver metástases regionais, ao contrário do condiloma gigante e carcinoma verrucoso.

O diagnostico diferencial inclui o condiloma gigante, carcinoma verrucoso e o carcinoma epidermóide em sua variante papilar de baixo grau25,58,59. O condiloma gigante é uma lesão exofítica causada pelo HPV de característica histológica benigna, composto de papilas hiperqueratóticas com centro fibrovascular, cujas bordas empurram o tecido estromal e com coilocitose. Eles podem ser localmente destrutivos, porém não mostram características citológicas malignas e não invadem ou dão metástases. Microscopicamente, o condiloma gigante apresenta epitélio hiperplástico pálido com poucos núcleos celulares atípicos. A interface entre a base do processo e o tecido normal é uniforme com profundidade uniforme da lesão e queratinização só é encontrada na superfície das papilas. O carcinoma epidermóide variante verrucoso mostra variedade celular de basofílicas a eosinofílicas com maior variedade nuclear. A base do tumor é irregular, com profundidade variável e queratinização pode ser vista profundamente no tumor sob a forma de cistos de queratina.

Os carcinomas verrucosos são tumores exofíticos bem diferenciados com borda que empurra o tecido normal, mas com ausência das características relacionadas ao HPV. Ortoqueratose é mais frequente em carcinoma verrucoso do que paraqueratose, o oposto do que ocorre em carcinoma epidermóide da variante verrucosa.

HPV e CÂNCER

A família Papovaviridae compreende os Poliomavírus, o Simian Vírus 40 (SV40) e os Papilomavírus (HPV), que são vírus DNA com potencial de indução tumoral25.

O HPV é um vírus DNA de dupla hélice com aproximadamente 8.000 pares de bases nitrogenadas que codificam todas as funções do vírus26. A partícula viral tem 55 nm de diâmetro, sem envelope lipídico. As regiões do genoma viral com potencial de codificar proteínas, equivalentes a genes, são denominadas “open reading frames” (ORF)145.

Os Papilomavírus são vírus com predileção pelo epitélio, e os eventos iniciais na infecção, que compreendem a transcrição e replicação do DNA viral, são coordenados por uma porção do genoma que, por ser a primeira a se expressar, denomina E (early), codificando as proteínas moduladoras e as responsáveis pela transformação das células infectadas86. A região tardia L (late) possui as seqüências de leitura abertas L1 e L2 que codificam as proteínas do capsídeo viral e só são expressas em células mais superficiais e diferenciadas do epitélio86.

Atualmente, aproximadamente 70 tipos do vírus são reconhecidos, e a importância clínica disto deve-se ao fato de que tipos diferentes têm sítios de infecção distintos, podendo ser separados em vírus cutâneos e mucosotrópicos7,167.

Mais de 25 tipos de HPV infectam a região anogenital nos seres humanos, podendo causar desde as clássicas verrugas genitais ou condilomas, até lesões displásicas de baixo e alto grau167. Os tipos de HPV podem ser separados em baixo, intermediário e alto risco, dependendo do tipo de lesão a que estão mais associados167.

Os tipos do HPV-6, 11, 41, 42, 43, 44 estão associados a infecções benignas do trato genital, como o condiloma acuminado ou plano, e estão presentes na maioria das infecções clínicamente aparentes causadas pelo vírus56,172. Normalmente, esses tipos não estão associados a displasias, quando examinados histopatologicamente92. Os tipos 16 e 18, principalmente, e com muito menor freqüência, os tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 estão associados a infecções com displasia de baixo e alto grau e com o carcinoma de pênis ou colo uterino propriamente dito108,158,154.

Desde a Antigüidade, entre gregos e romanos, as lesões papilomatosas de região genital de homens e mulheres são reconhecidas e denominadas “condilomata”, sendo por muitos séculos consideradas sexualmente transmissíveis e classificadas como moléstias venéreas44.

A etiologia viral das lesões causadas pelo HPV foi sugerida por Waelsch44 em 1917, que induziu lesões verrucosas em genitália, após a inoculação de filtrado de lesões de pacientes infectados. Barret e col.5 confirmaram a transmissão sexual das lesões, quando, após a guerra da Coréia, esposas de soldados também desenvolveram lesões genitais que haviam sido contraídas por seus maridos durante a guerra.

Atualmente, a incidência real de infecção genital pelo HPV é desconhecida, apesar do condiloma acuminado ser uma das doenças sexualmente transmissíveis mais comuns no mundo. Koustsky e col.81 estimam que aproximadamente 20% da população adulta sexualmente ativa tenha infecção pelo HPV, que 1% apenas apresente o condiloma clássico, e 2%, lesões visíveis somente após a coloração com ácido acético.

Em homens atendidos em clínicas urológicas, a prevalência de infecção subclínica pelo HPV com tipos de alto risco, como 16 ou 18, pode variar de 12% a 19%95,129.

A história natural da infecção pelo HPV não é bem conhecida em homens, porém um estudo de 12 anos de seguimento com 1.000 mulheres com infecção pelo HPV, realizado por Syrjänen e col.150 revelou que a maioria das infecções, mais de 65%, regride espontaneamente, enquanto apenas 14% podem progredir até lesões displásicas.

O diagnóstico das infecções pelo HPV é suspeito pela visualização da lesão verrucosa, ou após a coloração com ácido acético a 5% por cinco minutos e observação de lesões acetobrancas com magnificação visual. O diagnóstico é dado microscopicamente pela presença de coilocitose, que é considerada lesão altamente sugestiva da infecção pelo vírus103.

Outro método diagnóstico é a tipagem dos diversos tipos de HPV em lesões genitais benignas e malignas e diversas técnicas têm sido utilizadas com diferenças na sensibilidade e especificidade de cada uma159.

A hibridização in situ, que é um método direto de tipagem do DNA do HPV, foi uma das primeiras técnicas a ser desenvolvida, com sensibilidade baixa, necessitando um grande número de partículas virais para ser positiva. Tem como vantagem um baixo índice de contaminação e a possibilidade de visualização anatômica da infecção159.

Outro método de tipagem direta do DNA do HPV é a hibridização por Southern blot (SB), que utiliza DNA marcado com fósforo radioativo (P32), e é um dos métodos correntes para a identificação de novos tipos de HPV137. Tem como desvantagem a necessidade de grandes quantidades de tecido que tem de ser afresco e custo elevado.

O método mais sensível atualmente é por meio da reação da cadeia de polimerase (PCR), na qual fragmentos do DNA do vírus são amplificados e depois testados para a presença do tipo estudado. Esta técnica tem demonstrado ótimos resultados na obtenção de DNA do HPV em tecidos fixados em formalina e embebidos em parafina, com resultados em 24 horas141.

A técnica de PCR foi desenvolvida no início da década de 1980, e os primeiros trabalhos publicados na literatura foram para sua utilização como teste diagnóstico pré natal para anemia falciforme, na qual um fragmento de DNA de 110 pares de bases do gene da -globina era amplificado de amostra obtida por amniocentese. Pacientes afetados eram identificados pela detecção de uma mutação na segunda posição do códon número seis no gene da -globina131.

A sensibilidade de detecção de DNA pelo PCR chega a 10-6 cópias por célula, o que é muito mais sensível que as 10-1 cópias por célula conseguidas com a técnica de Southern blot e que as 102 detectadas com a técnica de hibridização in situ32,142. Zur Hausen171 sugeriu a associação do HPV com carcinoma de colo uterino, e, desde então, muitos estudos têm tentado estabelecer a importância do vírus em diversas neoplasias.

A inserção dos tipos 16 ou 18 do HPV no genoma de células epiteliais de colo uterino ou de prepúcio resulta em imortalização celular, enquanto a inserção do tipo 6 não causa este efeito122.

Este vírus tem sido implicado na gênese do carcinoma de colo uterino e carcinoma de vulva, tendo associação com carcinoma de colo uterino em mais de 90%170. Em lesões intra-epiteliais e carcinoma invasivo de vulva, o DNA do HPV pode ser encontrado em 50% e 15% dos casos, respectivamente28.

O HPV é responsável pelas infecções benignas do trato genital, conhecidas como condiloma acuminado, e está associado também a displasias pré-malignas como papulose Bowenoide e Doença de Bowen50,72.

A presença do HPV em carcinoma de pênis foi demonstrada pela primeira vez por Durst e col.42 em um espécime positivo para a infecção pelo tipo 16.

Sarkar e col.132 estudaram 11 pacientes com carcinoma invasivo de pênis para a presença do HPV no genoma das células tumorais e obtiveram uma positividade em nove pacientes para o tipo 16. Da mesma forma obtiveram 100% de presença de HPV-16 em pacientes com carcinoma in situ e em um paciente com carcinoma verrucoso não foi detectado nenhum tipo viral.

No Brasil, McCance e col.100 e Villa158, utilizando a técnica de Southern blot, encontraram a presença do HPV em oito de 18 e 27 de 53 pacientes, respectivamente, em espécimes de carcinoma de pênis. Porém, apesar da prevalência similar, Villa e Lopes encontraram HPV 18 na maioria dos casos, enquanto no estudo de McCance o tipo 16 foi encontrado em 96% dos pacientes positivos para o vírus. O índice de associação do CE de pênis com a infecção pelo HPV varia de acordo com a técnica utilizada para a detecção do vírus, variando de aproximadamente 5% a 11% com a hibridização in situ, 25 a 51% com a técnica de Southern blot, e até 82% com a utilização do PCR73,109,132,158. A utilização de material fresco também apresenta maior positividade para a presença do vírus em relação a material fixado em formalina88.

Os diversos tipos patológicos de tumor de pênis também apresentam diferenças na prevalência de HPV, sendo de 90% em displasias de alto grau e 42% dos carcinomas epidermóides, dos quais a maioria em tumores basalóides ou condilomatoso130.

O carcinoma de pênis do tipo condilomatoso é um tumor exofítico com crescimento lento formando massas do tipo couve-flor. São lesões papilomatosas à superfície de corte, invadindo corpo esponjoso e cavernoso, com bordas irregulares, estando muito associado ao HPV. O tumor deve ser diferenciado dos condilomas gigantes, pois estes não apresentam pleomorfismo celular ou invasão. Do ponto de vista biológico os tumores condilomatosos são menos agressivos que o tumor epidermóide clássico8.

Bezerra e col.8 estudando 60 pacientes com carcinoma epidermóide clássico e 11 com carcinoma condilomatoso observaram comportamento mais benigno nestes últimos, com menor índice de embolização e metástases linfáticas e menos invasão de corpos cavernosos. Os carcinomas condilomatosos apresentaram o HPV em 45,5% dos casos, contra 26,7% nos pacientes com carcinoma epidermóide clássico. Os tumores sarcomatosos de pênis, ao contrário dos outros tipos, são tumores bastante agressivos apresentando-se com metástases a distancia e não mostram associação com o HPV89.

Outros fatores podem influenciar a importancia do HPV no desenvolvimento do carcinoma de pênis, como aumento de infecção pelo vírus em pacientes imunossuprimidos. Pacientes submetidos a transplante renal têm aumento de casos de tumores ano genitais, inclusive penianos123. Da mesma forma pacientes com HIV apresentam carcinoma epidermóide de pênis associado ao HPV128.

O desenvolvimento de um tumor é um processo complexo, o qual tem sido estudado em humanos e também em modelos experimentais, no qual podemos identificar pelo menos três passos diferentes: iniciação, promoção e progressão49.

O HPV pode atuar como co-fator na gênese do carcinoma de pênis e isto pode ser efetuado por meio da interferência causada pela infecção nos mecanismos normais de multiplicação celular.

A infecção pelos tipos de HPV ditos de baixo risco, normalmente mostra um padrão de inclusão do genoma do vírus em uma posição extracromossômica enquanto os de alto risco se encontram integrados ao DNA da célula hospedeira, alterando o genoma dessa célula e a regulação das funções celulares43,133,168.

Em alguns tumores genitais, o genoma do vírus pode ser encontrado próximo ou até mesmo dentro do locus do oncogene “c-myc”, sugerindo uma associação da infecção pelo HPV e a alteração da estrutura e expressão desse oncogene no desenvolvimento dessas neoplasias29.

A integração do genoma do HPV ao núcleo da célula infectada geralmente ocorre na região E1/E2 do genoma viral, inibindo a expressão do gene E2140.

Nos HPVs que causam infecções genitais, particularmente os tipos 16 e 18, o gene E2 funciona como um inibidor de transcrição, portanto a integração dos tipos de alto risco pode promover uma proliferação celular descontrolada e expressão desregulada das ORF E6 e E7 e suas proteínas que, juntamente com a região reguladora, estão invariavelmente conservadas durante a integração viral23,75.

Os HPV-16 e 18, principalmente, têm sido implicados na alteração da função de genes em células infectadas, causando mutação nas proteínas por eles codificadas ou simplesmente a parada de sua produção por essas células, ou ainda inativação dessas proteínas por meio de ligação com proteínas virais24,62.

Chen e col.24 demonstraram que a ORF E6 do HPV-16 apresenta interação com uma proteína de 210 aminoácidos, que é uma proteína cálcio-ligante, com a propriedade de modular crescimento e diferenciação celular. A inativação dessa proteína pode inibir a diferenciação normal das células infectadas, favorecendo a replicação viral.

A proteína da ORF E6 tem aproximadamente 150 aminoácidos, ligando-se eficientemente ao DNA de dupla hélice, com propriedades de ativação de transcrição85.

A proteína E6 dos HPVs de alto risco tem a capacidade de complexar e inativar, estimulando a sua degradação, a proteína supressora de tumores p53135.

Na linhagem celular Hela, derivada de carcinoma de colo uterino e associada à infecção pelo HPV-18, a detecção da proteína p53 é muito baixa, apesar da detecção normal do RNA mensageiro da p5398.

O HPV-16, através da proteína E6, inibe a resposta normal de parada do ciclo celular mediada pela proteína p53 em resposta a danos ao DNA, favorecendo o acúmulo de mutações e maior risco para deterioração maligna80.

O gene E7 dos HPVs de alto risco codifica uma fosfoproteína de 98 aminoácidos, a qual é capaz de causar transformação celular em linhagens de fibroblastos de ratos79.

Uma das formas de ação da E7 é por meio da sua capacidade de ligação com a proteína supressora do tumor do retinoblastoma (pRB), impedindo a ligação dessa proteína com o fator de transcrição E2F22.

A proteína E2F regula a expressão de vários genes promotores de crescimento, portanto a liberação dessa proteína da sua ligação com a pRB pode levar à ativação de transcrição desses genes. Tem sido proposto que a liberação de quantidades aumentadas de E2F, mediada pela E7, representa aspecto molecular importante na capacidade de transformação exibida por essa proteína do HPV no câncer anogenital116. Kulski e col.82, utilizando hibridização in situ, encontraram DNA do HPV em dois de dez espécimes de carcinoma de pênis, Villa e Lopes158 encontraram o vírus em oito de 18 pacientes, utilizando a técnica de Southern blot.

Chan e col.21, estudando 34 pacientes com carcinoma epidermóide de pênis para a presença do HPV pela técnica de PCR, encontraram seis pacientes (17,6%) positivos para os tipos 16 e/ou 18.

Gregoire e col.58,59 estudaram 117 pacientes com carcinoma de pênis para a presença do vírus, e encontraram o HPV em 26 casos (22,2%), por meio de PCR. Na nossa casuística encontramos vários tipos, como mostra a tabela, porém o tipo 16 foi o mais prevalente, sendo detectado em 60% dos pacientes positivos para a infecção pelo HPV, correspondendo a 18,2% de todos os casos. Todos esses estudos na literatura com carcinoma de pênis têm demonstrado freqüência maior dos HPVs de alto risco, principalmente o tipo 16, associados a esses tumores, a exceção do trabalho de Villa e Lopes158 que encontrou o tipo 18 na maioria dos casos. A prevalência da presença do HPV em tumores anogenitais tem sido bem estudada na literatura, podendo chegar a 90% em carcinoma de colo uterino75,170.

No estudo de Crook e col.30, 25 de 28 espécimes de carcinoma de colo uterino foram positivos para a presença do DNA do HPV, sendo 20 para o tipo 16 e 5 para o tipo 18.

A presença do HPV, especialmente os de alto risco, tem valor preditivo positivo para a presença de neoplasia intra-epitelial (SIL) de colo uterino e de carcinoma, com “odds ratio” para SIL de 10,4, segundo Morrison e col.108.

Os tipos ditos de alto risco são os mais detectados, com prevalência maior para o tipo 16, seguido pelo 1830,39.

Em carcinoma de colo uterino, há diferença entre o tipo histológico do tumor e o tipo do HPV presente, sendo o tipo 16 mais prevalente nos carcinomas epidermóides e o tipo 18 nos adenocarcinomas170, havendo uma tendência de tumores com evidência do HPV apresentarem característica histológica mais diferenciada e prognóstico melhor que os HPV negativos127.

Em carcinoma intra-epitelial de vulva grau III (VIN III), que apresenta tendência de progressão para carcinoma invasivo de até 10%, Friedman52 encontrou presença do DNA do HPV em 13/19 pacientes, sendo dez positivas para o HPV-16. Quanto à progressão do tumor para neoplasia invasiva, nenhuma paciente HPV positiva apresentou invasão, denotando um curso mais benigno nesses casos.

Na literatura médica muita atenção tem sido dada à associação da infecção viral com o CE de pênis, porém a correlação destes achados com as manifestações e apresentação clínica do tumor tem sido escassa.

O estudo da associação do carcinoma de pênis com infecção viral é importante para a determinação não só da prevalência dessa associação, como da influência dessa na apresentação clínica desses tumores e nas suas características anatomopatológicas que podem ter apresentação mais anaplásica nos tumores associados à infecção viral, conforme demonstrado na literatura por Gregoire e col.58,59, que encontraram maior prevalência de tumores indiferenciados nos casos positivos para o HPV-16.

Esses dados são conflitantes, pois Wiener e col.166, estudaram 29 pacientes com carcinoma de pênis invasivo, tratados de 1973 a 1989, encontrando positividade para a presença do HPV nesses tumores de 31%, porém nenhuma diferença estatisticamente significante com respeito à graduação histológica ou presença de metástases foi encontrada.

A capacidade dos tipos de alto risco de transformar células em cultura, ao contrário dos tipos de baixo risco, também corrobora a hipótese de um papel etiológico dos HPV de alto risco no desenvolvimento de tumores136.

Jeon e Lambert75 demonstraram a integração do DNA do HPV-16 à célula infectada em carcinomas cervicais, e maior estabilidade dos genes E6 e E7 do vírus, o que conferiria vantagem para a multiplicação dessas células.

As proteínas E6 e E7 dos tipos 6 e 11 ligam-se à p53 e pRB, com 20 e cinco vezes menos afinidade que as mesmas proteínas dos tipos 16 e 18164.

O DNA do HPV está presente em 35% dos carcinomas epidermóides de pênis de forma geral. Porém está presente em 80% a 100% dos tumores do tipo basalóide e não é comumente encontrado nos tumores tipo sarcomatóides130.

Kurman e col.83 encontraram alta positividade para HPV em carcinoma basalóides e epidermóides da forma verrucosa em carcinoma de vulva.

Em um estudo de 117 pacientes com uso de PCR, Gregoire e col.58,59 acharam associação estatisticamente significativa do HPV-16 com carcinoma basalóide, e carcinoma mistos (epidermóide e verruciforme) e nehuma associação com outros tipos histológicos como carcinoma escamoso típico, verrucosos ou anaplásicos.

Outro estudo da clínica Mayo tampouco demonstrou presença do HPV em carcinoma verrucoso do pênis97. Como nos carcinomas de vulva, parece haver duas formas de desenvolvimento do câncer de pênis, sendo uma relacionada ao HPV e outra não relacionada117,153. O papiloma vírus provavelmente infecta as células basais do epitélio e estimula a proliferação destas após exposição ao vírus por trauma ao epitélio. A identificação de células basais como sítio inicial da oncogenicidade do HPV pode explicar a freqüência maior do vírus nos carcinomas basalóides em contraste com outros tipos histológicos93.

O prognóstico dos pacientes com carcinoma de pênis tem relação com o estádio clínico inicial, e o principal indicador de sobrevida é a presença de envolvimento de linfonodos inguinais15.

No estudo de Gil e col.56, variáveis como idade e tamanho do tumor primário não tiveram diferença significativa entre os grupos de pacientes negativos para a infecção pelo HPV, positivos para o HPV-16, e positivos para outros tipos.

Higgins e col.67 encontraram idades menores em pacientes com carcinoma de pênis positivos para o HPV, porém também não obtiveram significância estatística.

Este achado contraria os dados descritos na literatura com respeito a tumores de ânus e colo uterino, nas quais os pacientes com tumores HPV positivos são mais jovens que os HPV negativos, com médias de idade mais baixas entre 9,2 e 11,9 anos nos tumores anais e de colo uterino, respectivamente66,68. A explicação para esse fato seria que a infecção pelo vírus atuaria como um co-fator a mais, acelerando o desenvolvimento da neoplasia.

O carcinoma de pênis é neoplasia que se caracteriza por apresentar diferenciação boa ou moderada, o que é demonstrado nos diversos artigos sobre o assunto102,115,146.

Gil e col. analisando a graduação histológica dos tumores de pênis em 55 pacientes, observaram que 80% dos casos se apresentaram com histologia bem ou moderadamente diferenciada, e apenas 20% com tumores indiferenciado. No estudo, os tumores com presença do HPV-16 mostraram tendência a serem mais indiferenciados. Da mesma forma os pacientes positivos para o HPV-16 apresentaram-se com moléstia metastática em 50% dos casos.

McDougal102 estudou 76 pacientes com carcinoma de pênis, verificando importante relação entre a graduação histológica e incidência de metástases inguinais, nos quais 43 pacientes com tumores indiferenciados ou com invasão apresentaram metástases inguinais, contra apenas um com tumores bem ou moderadamente diferenciados.

No trabalho de Higgins e col.67, os pacientes com tumores negativos para a presença do HPV apresentaram melhor diferenciação histológica que os tumores HPV positivos, porém tampouco obtiveram dados estatisticamente significantes.

Chan e col.21 encontraram apenas 15% de 41 pacientes com positividade para o DNA do HPV, que foram dos tipos 16 e 18 exclusivamente, e os tumores menos diferenciados também apresentaram maior prevalência do vírus.

Gil e col. observaram que a presença do HPV-16 nos tumores influenciou negativamente o prognóstico dos pacientes, pois de nove pacientes positivos para o tipo 16 com seguimento, cinco morreram devido ao tumor no período de seguimento, correspondendo a 41,67% do total de óbitos pela neoplasia. Estes dados obtiveram significância estatística e a odds ratio para óbito nos pacientes com tipo 16 foi de 7,59, com intervalo de confiança de 95%.

Vários estudos na literatura têm demonstrado que o HPV, principalmente os de alto risco através da expressão das ORFs E6 e E7, podem tornar imortais células de tecido epitelial por meio de interação com proteínas reguladoras da proliferação celular, como a proteína p534,112.

A eliminação da proteína p53 em células que expressam a proteína E6 do HPV poderia dar uma vantagem para a multiplicação dessas células e explicar, em parte, como a E6 em colaboração com a oncoproteína E7 podem tornar células humanas imortais112. Os vírus do grupo de alto risco dos HPVs são capazes, por meio da ativação da ORF E6, de complexar e acelerar a degradação da proteína p53 com uma eficiência muito maior que os de baixo risco164.

Esta hipótese foi demonstrada em trabalhos na literatura em carcinoma de colo uterino, onde a pesquisa da proteína por imunoistoquímica é quase sempre negativa.

Crook e col.30 estudaram 28 espécimes de carcinoma de colo uterino, onde 25 casos foram positivos para a presença do DNA do HPV. Em 21 desses espécimes não foi detectada nenhuma mutação no gene p53.

Em carcinoma de região anal, Crook e col.31 também encontraram mutações na p53 apenas nos tumores negativos para a presença do HPV. Por outro lado, Walts e col.162, estudando lesões de região anal, obtiveram 86% de positividade para a proteína p53 em carcinomas de região anal e não encontraram nenhuma relação, positiva ou negativa entre a presença do DNA do HPV e da proteína p53.

No carcinoma de pênis, a relação negativa entre a p53 e a presença do HPV não é tão constante como em carcinoma de colo uterino. Lam e col.84 encontraram relação importante entre pacientes com carcinoma de pênis e positividade para a p53, com praticamente 100% de associação.

No estudo de Gil e col. podemos observar que os pacientes positivos para o HPV-16 apresentaram pesquisa negativa para a proteína p53 em 70% dos casos.

Estadiamento

O estadiamento das neoplasias fornece elementos para que a melhor opção terapêutica seja instituída e também para o prognóstico e sobrevida dos pacientes.

Atualmente, entre os vários sistemas de estadiamento disponíveis, os mais largamente utilizados são o sistema de Jackson e o TNM da UICC60,64 74.

O modelo de Jackson é o mais antigo e mais usado, classificando a doença em quatro estádios clínicos:

estádio I – tumor acometendo glande e prepúcio;

estádio II – invasão de corpos cavernosos ou haste peniana;

estádio III – metástases para linfonodos inguinais;

estádio IV – tumor invadindo estruturas adjacentes, presença de massas pélvicas, ou metástases a distância. O sistema TNM leva em consideração o tamanho do tumor e/ou seu grau de infiltração em profundidade (T), a situação dos linfonodos regionais (N), e a presença ou ausência de metástases a distância (M).

Como o estádio do tumor no diagnóstico está relacionado com a sua agressividade biológica, é interessante notar que, quando vistos pela primeira vez, até 56% dos pacientes são classificados como estádio I de Jackson, 14% como estádio II, 27% como estádio III, e 3% como estádio IV. Esta observação é confirmada patologicamente, com uma curiosa associação entre estádio clínico e patológico, a qual só ocorre, na realidade, devido a um superestadiamento clínico de 22% e um subestadiamento de 14,6%37,45,51.

A suspeita da presença de metástases inguinais pode ser estudada de diversas formas, desde a minuciosa palpação das regiões inguinais, a procura de linfadenopatia, até a utilização de métodos de imagem como a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância nuclear magnética (RNM). A linfografia bipodálica é um método que, além de invasivo, tem outros inconvenientes, como a não identificação de metástases microscópicas em linfonodos, com resultados falso-negativos de 18,5% e acurácia de 81,5%161. O valor dos achados de palpação dos linfonodos inguinais é bastante questionado, visto que até 40% dos linfonodos com comprometimento neoplásico não são palpáveis e até 50% dos linfonodos suspeitos são histopatologicamente negativos para neoplasia16,20,111.

A TC e a RNM possuem as mesmas limitações para o diagnóstico adequado de metástases linfonodais, já que são dependentes de alteração no tamanho dos linfonodos e não são capazes de detectar alterações na arquitetura dos linfonodos para detecção de metástases microscópicas155.

Em um estudo baseado em linfangiografia realizada através dos vasos linfáticos dorsais do pênis, Cabanas16 definiu a existência de um linfonodo sentinela, localizado na região ântero-medial da veia epigástrica superficial, que seria o sítio primário de metástases de carcinoma de pênis. Nesse trabalho foi demonstrada sobrevida de 90% em cinco anos e ausência de metástases inguinais subseqüentes nos pacientes com biópsia inicial negativa.

Outros trabalhos, porém, demonstraram desenvolvimento de metástases em linfonodos inguinais profundos e ilíacos após biópsia negativa no linfonodo sentinela, indicando resultados falso-negativos com esse método em até 22%165.

Tratamento

O tratamento dos tumores de pênis remonta à época de Celsius, que preconizava amputação do pênis com cauterização para o sangramento113.

A cirurgia é a principal forma de tratamento do tumor primário no carcinoma de pênis e consiste na remoção do tumor com margem de segurança adequada, objetivando ao máximo a preservação do órgão65,107.

Os pacientes não tratados evoluem invariavelmente para óbito com uma sobrevida de cinco anos praticamente inexistente6. De forma a preservar ao máximo o órgão e sua função, vários tipos de cirurgia podem ser utilizados, desde postectomia até amputação total do órgão ou emasculações71,78,148,156,161.

As amputações parcial ou total do pênis são as modalidades terapêuticas mais utilizadas atualmente, com controle local da neoplasia de mais de 90%51,76,114,144, enquanto as postectomias, mesmo em lesões restritas ao prepúcio, têm índice de recidiva de até 30%114,144.

O tratamento cirúrgico da lesão primária do carcinoma de pênis visa ao tratamento local com mínima recorrência assim como resultado estético e funcional aceitável. A excisão local da lesão e a postectomia ampliada, apesar de oferecerem ótimos resultados estéticos, apresentam índices de recidiva muito altos de até 32%, devendo ter uma indicação restrita101,144.

Frimberger e col.53 Trataram 29 pacientes sendo 17 com carcinoma in situ e dez com lesões T1 e dois com T2 utilizando o nd:YAG laser. Apesar de apenas um paciente com lesão T1 e um com carcinoma in situ terem apresentado recorrência local, a amostra é pequena e este tipo de tratamento não é corroborado por vários autores para lesões com graduação histológica moderada ou ruim. Quanto ao tratamento das metástases de linfonodos, existe algumas controvérsias relativas à extensão do tratamento e também à melhor época para sua realização. Diversos autores demonstraram que o aumento de volume dos linfonodos nos pacientes com CE de pênis deve-se muitas vezes à reação inflamatória causada por infecção na lesão primária, portanto os pacientes tem de ser tratados com antibioticoterapia por quatro a oito semanas previamente a qualquer tratamento cirúrgico19,37. Os pacientes com linfonodos palpáveis após esse período devem ser submetidos à linfadenectomia, pois aproximadamente 50% destes apresentam metástases19,37.

Por outro lado, certos autores preconizam linfadenectomias sistemáticas após o tratamento da lesão primária, devido ao alto índice de mortalidade nos pacientes tratados tardiamente e à dificuldade de seguimento adequado desses pacientes, geralmente de baixo nível cultural e socioeconômico6,76.

A linfadenectomia clássica é associada com grande morbidade, com complicações como necrose de pele, flebite, embolização pulmonar, linfedema e infecção grave na ferida operatória77126.

Em 1992, Cabanas propôs biópsia bilateral do linfonodo sentinela para diminuir a morbidade relacionada à cirurgia clássica17. O sítio primário de metástases foi identificado por linfangiografia como um linfonodo localizado medial ou anterior à veia epigástrica superficial, perto da junção com a safena. De qualquer forma, outros investigadores encontraram vários resultados falso-negativos com a técnica de Cabanas124,165.

Devido aos resultados ruins com a técnica de Cabanas, Catalona propôs uma linfadenectomia inguinal modificada com preservação da veia safena, espessamento da pele na incisão e sem transposição do sartório sobre os vasos femorais19. Outros pesquisadores como Parra e Colberg trataram 12 e nove pacientes com esta técnica e encontraram menor índice de complicações, corroborando o trabalho de Catalona27,120.

O benefício de linfadenectomia inguinal profilática tem sido demonstrado em vários estudos. O grau de diferenciação celular é preditivo para envolvimento linfonodal. Os pacientes com tumor grau I e linfonodos negativos na apresentação em 45% dos casos não apresentaram metástases enquanto 100% dos pacientes com grau II ou III progrediram para invasão linfonodal. A sobrevivência após linfadenectomia se relaciona com a extensão do envolvimento de linfonodos. O índice de sobrevida é de 95% para pacientes com linfonodos negativos, 76% com linfonodos inguinais positivos e 0% com envolvimento de linfonodos ilíacos. O momento da linfadenectomia também é importante. McDougal102,115 mostrou em pacientes com estádio Jackson II, sobrevida de 88% com linfadenectomia profilática logo após a penectomia contra 38% se esta for realizada durante o seguimento.

PROGNÓSTICO

Lopes e col.90,91 trataram 82 pacientes com penectomia e linfadenectomia inguinal e estudaram vários fatores, como positividade para a proteína p53, presença do HPV, espessura do tumor, graduação histológica e embolização linfática. Concluíram que a presença de embolização linfática ou venosa, reatividade para a p53 e a presença clínica de linfonodos estava relacionada significativamente com a presença de metástases. A associação de positividade para o HPV e p53 estava relacionada com pior prognóstico90.

Cubilla e cols.34 analisaram retrospectivamente 61 pacientes com câncer de pênis de varios tipos histológicos tratados cirurgicamente de 1949 a 1992 e verificaram pior prognóstico nos casos com tumor basalóide ou sarcomatóide. Somente um paciente com tipo verruciforme apresentou metástases inguinais e nenhum destes morreu da doença. O carcinoma epidermóide típico teve comportamento intermediário, com metástases e mortalidade em 14 de 26 (54%) e 13 de 36 (36%), respectivamente.

Emerson e col. trataram 22 pacientes com câncer de pênis e estudaram a profundidade da lesão nestes casos. A medida foi feita da membrana basal à parte mais profunda da lesão, e verificaram que tumores com espessura maior que 0,6 cm desenvolviam metástases na maioria dos casos, com diferença estatisticamente significativa46.

O carcinoma de pênis é uma doença com disseminação loco-regional, e a sua extensão no pênis e em gânglios inguinais e/ou ilíacos tem relação significante com o prognóstico e sobrevida dos pacientes.

As diversas formas de tratamento dessa neoplasia visam a uma sobrevida livre do tumor e com um mínimo de morbidade e seqüelas funcionais após o tratamento, porém os diversos procedimentos cirúrgicos atualmente utilizados para o tratamento do câncer de pênis carregam uma carga mutilante muito grande, tanto do ponto de vista funcional e de auto-imagem, como no índice de complicações cirúrgicas inerentes a esses procedimentos. Os fatores associados à gênese desses tumores, bem como a agressividade que possam apresentar, devem ser bem estudados, para que possamos oferecer melhor tratamento com um mínimo de complicações e mutilações desnecessárias.

O prognóstico dos pacientes com carcinoma de pênis tem relação com o estádio clínico inicial, e o principal indicador de sobrevida é a presença de envolvimento de linfonodos inguinais15.

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