HPV Livro: 14. Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids)

David S. Lewi

A aids pode hoje, após mais de 20 anos de sua identificação, ser considerada como a maior pandemia do século XX com cerca de 46 milhões de pessoas infectadas no mundo deste contingente de infectados 50% são mulheres. Este número é superior à 50 % a projeção feita em 1991 pelo Programa Mundial contra a aids, da OMS, para o final da última década do século passado. A grande maioria dos infectados vive em países do Terceiro Mundo, notadamente na África sub-saariana, onde estão mais de 60% daquele total. Estima-se que 5 milhões de indivíduos infectaram-se no decorrer do ano 2003 e 3 milhões morreram contabilizando-se mais de 20 milhões de mortes pelo HIV/aids desde o início da epidemia. A aids é hoje a principal causa de morte na África sub-saariana, e a quarta causa mundial. No Brasil existem cerca de 600.00 indivíduos entre 15 e 49 anos de idade infectados pelo HIV. Os dados nacionais oficiais (Boletim do Ministério da Saúde, setembro, 2003) registram 277000 casos sendo 70% destes em homens. Ocorreram mais de 100 mil óbitos, até o momento, em nosso país 1,2.

Fisiopatogenia

A identificação em 1983 do HIV como agente causador pertencente a família retroviridae (vulgarmente chamado de retrovírus), constitui marco inicial na descrição dos mecanismos fisiopatogênicos bem como no desenvolvimento da terapêutica especifica. Conhece-se por distinção molecular 2 tipos de HIV: HIV-1, de distribuição universal; e HIV-2, restrito à África ocidental. O HIV-1 é subdividido em 3 grupos “O”, “M” e “N”. O grupo “M”, o principal e mais disseminado é composto por 9 subtipos designados como A, B, C, D, F, G, H, J e K e 12 formas recombinantes circulantes (CRF). Os subtipos e CRF têm distribuição geográfica característica, sendo que todos estes vírus estão presentes na África, que é o berço do HIV. Aproximadamente 85% das infecções no Brasil são atribuíveis ao subtipo B, seguidos pelos subtipos F (20%) e C (5%).

O HIV, vírus essencialmente linfocitotropico, possui ácido nucléico formado por RNA quando se encontra na sua forma livre (virion) e através da ação de uma enzima chamada transcriptase reversa integra-se no núcleo celular principalmente de linfócitos auxiliadores (reconhecdos como células cd4, pelo marcador em sua membrana) na forma de DNA (provirus). Após a formação do provírus o HIV perverte a maquinaria celular ao seu próprio benefício, passando a se replicar destruindo a célula hospedeira.

A molécula CD4, presente na superfície de linfócitos T auxiliadores (T4) parece funcionar como o principal receptor celular para o HIV, permitindo sua entrada na célula hospedeira. Entretanto, pelo menos dois outros grupos de receptores são necessários para entrada do vírus na célula. Um deles seria o grupo que utilizaria o CCR5 ou outro receptor conhecido como CXCR4. O CCR5 é o receptor utilizado na infecção primária por cepas que tem tropismo por monócitos e macrófagos enquanto as cepas que utilizam o CXCR4 e tem tropismo para células T emergem no curso tardio da infecção. Estudos de Ho e Wei (1995) demonstram que a replicação do HIV-1 é maciça durante qualquer fase da infecção pelo vírus. Cerca de 10 bilhões de cepas virais são produzidas e eliminadas diariamente em uma pessoa infectada. Da mesma forma, 2 milhões de linfócitos T CD4+ são produzidos e eliminados diariamente. A ½ vida do HIV-1 é de cerca de 4 horas enquanto a ½ vida do linfócito TCD4 infectado é de 2,6 dias. Em decorrência desta batalha constante entre vírus e sistema imune, os linfonodos e timo se esgotam havendo uma dificuldade para reposição de células CD4 na circulação sanguínea. Este comprometimento imune vai caracterizar o surgimento da aids, com risco de desenvolvimento de infecções e tumores oportunistas. O tempo médio para o surgimento da aids após a infecção pelo HIV é de 10 anos, sendo que o tempo de progressão é proporcional à quantidade de vírus detectada na corrente sanguínea da pessoa infectada 1.

Mecanismo de transmissão

Os mecanismos de transmissão estão claramente estabelecidos sendo que o contato sexual, por relacionamento homossexual ou heterossexual, é o principal, contribuindo com mais de 60% dos casos. A transmissão sangüínea contribui com 30% dos casos, sendo que a parcela atribuída à exposição a sangue e derivados vem apresentando decréscimo, dado o controle feito através de sorologia; por outro lado, em usuários de drogas endovenosas, é crescente o número de contaminados, sendo este grupo de indivíduos responsável pela maioria dos casos (80%) em que o risco atribuído foi através do sangue. O risco de transmissão da mãe para o concepto, incluindo-se o período gestacional, trabalho de parto e a amamentação é genericamente estimado em 25%. Nos paises subdesenvolvidos, dado o grande aumento no número de mulheres infectadas e doentes decorrentes da transmissão heterossexual esta forma de transmissão tem tendência ascendente. Esta transmissão pode ser drasticamente reduzida com o uso de anti-retrovirais. A monoterapia com zidovidina para a gestante a partir do 2° trimestre de gestação reduz o risco a menos de 8% e a terapêutica de associação de anti-retrovirais, hoje empregada, pode reduzir esta taxa a níveis inferiores a 1%, praticamente eliminando a transmissão perinatal, nos países que dispõem de tratamento antiretroviral e controle pré-natal adequado 3,4.

Aspectos Clínicos e Evolutivos da Aids

Em mais de 30% dos casos, logo após a contaminação, poderão ocorrer sintomas de infecção aguda, com febre, erupção cutânea, aumento de linfonodos, discreta hepatoesplenomegalia e alterações hematológicas semelhantes à síndrome da mononucleose infecciosa. Neste momento, a pesquisa de anticorpos anti-HIV mostra-se negativa, ocorrendo a soroconversão 4 a 8 semanas após o contato com o vírus; porém a suspeita clínica de infecção aguda pode hoje ser confirmada quantitativamente ou qualitativamente através da mensuração de ácidos nucléicos do vírus (carga viral – PCR).

Na evolução da infecção viral alguns indivíduos desenvolvem o quadro de linfadenomegalia generalizada persistente (LGP), caracterizada pela presença de gânglios maiores que 1 cm de diâmetro em duas ou mais cadeias não inguinais. À biópsia desses linfonodos encontra-se acentuada hiperplasia folicular reacional e as recentes técnicas de detecção antigênica demonstram a presença de intensa replicação viral.

A presença de febre prolongada, perda de mais de 10% do peso corporal, diarréia persistente, com algumas alterações laboratoriais, caracterizam o quadro de “complexo relacionado a aids (ARC)” ou doença constitucional, traduzindo a fase de estado da doença. Alguns indivíduos já na fase de estado desenvolvem sintomas neurológicos caracterizados por encefalopatia, mielopatia ou neuropatia periférica, refletindo o neurotropismo viral 1.

As infecções oportunistas (IO) e as manifestações neoplásicas, como o sarcoma de Kaposi, representam o estágio final da doença, ocorrendo em pacientes já com profundo comprometimento imune. Inúmeras são as infecções oportunistas prevalentes nesses pacientes, sendo importantes as diferenças regionais. Trata-se, na maior parte das vezes, de infecções latentes que se reativam diante da imunossupressão presente nos portadores de HIV. Pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii, retinite por citomegalovírus e encefalite por Toxoplasma gondii encontram-se entre as infecções de maior prevalência em todos os continentes 5. Em nosso meio, a tuberculose pulmonar ou disseminada é uma das IO de maior prevalência, refletindo o estado de latência desta micobactéria na nossa população.

Com o propósito de vigilância epidemiológica, o Centro de Controle de Doenças (CDC) dos Estados Unidos criou uma classificação clínico-laboratorial (vide Tabela 14.1) para os portadores de HIV, adotada por praticamente todos os centros de tratamento e pesquisa em aids. São considerados pacientes com aids aqueles incluídos em: C1 a C3, A3 e B3 (que se encontram sombreados na Tabela 14.1) 6.

*B: doença constitucional – presença de um ou mais dos sintomas que seguem: febre persistente por mais de 1 mês, perda de mais de 10% do peso corporal, diarréia persistente por mais de 1 mês. Ausência de qualquer outro achado clínico, com exceção da infecção pelo HIV, que justifique essas alterações. Ou doenças neurológicas – presença de um ou mais dos sintomas que se seguem: demência, mielopatia, neuropatia periférica. Ausência de qualquer condição clínica, com exceção da infecção pelo HIV, que justifique essas alterações.

**C: doenças infecciosas secundárias – ocorrência de uma doença indicativa de defeito na imunidade celular em indivíduo soropositivo para o HIV: pneumonia por Pneumocystis carinii, criptosporidiose crônica, toxoplasmose, estrongiloidíase extra-intestinal, isosporíase, candidíase (esofágica, brônquica ou pulmonar), criptococose, histoplasmose, micobacteriose por M. avium ou M. kansasii. citomegalovirose, Herpes simples mucocutâneo crônico ou disseminado, leucoencefalopatia progressiva multifocal (Papovavírus), leucoplastia oral, Herpes zoster disseminado, bacteremia recorrente por salmonela, nocardiose, tuberculose e candidíase oral. Neoplasias secundárias – Sarcoma de Kaposi, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma não-Hodgkin.

Diagnóstico Sorológico

A partir da identificação do agente etiológico da aids em 1983, tornou-se possível o desenvolvimento de técnicas de detecção de anticorpos específicos contra esse retrovírus, e conseqüente diagnóstico de portadores assintomáticos, rastreamento em bancos de sangue e aconselhamento de pessoas com comportamento considerado de risco para a infecção. Vários são os testes atualmente disponíveis sendo que Ensaio Imunoenzimático ou ELISA e considerado como padrão do diagnóstico laboratorial da infecção pelo HIV possuindo sensibilidade e especificidade superiores a 99,9%.

Alem do diagnóstico laboratorial ha necessidade de monitoramento e acompanhamento destes pacientes, uma vez instituída a terapêutica, lançando-se mão de testes de monitoramento da Infecção pelo HIV-1:

Quantificação de Subpopulações de Linfócitos – constituindo-se na contagem de linfócitos T auxiliadores (CD4), e de linfócitos T supressores (CD8). Sabe-se hoje que a diminuição relativa, ou principalmente a absoluta, de linfócitos T CD4 está associada com o aparecimento de infecções oportunistas, e pode ser indicativa de introdução de tratamento antiretroviral. Níveis acima de 500 linfócitos auxiliadores/mm3 pressupõem um bom nível imunitário; valores entre 200 e 500 células/mm3, uma moderada imunodeficiência; e valores abaixo de 200 células/mm3 são indicativos de importante imunodeficiência.

Quantificação do RNA do HIV-1 ou carga viral: a partir de 1995 o aperfeiçoamento de três importantes técnicas de quantificação da carga viral – PCR, bDNA e NASBA – possibilitou o acompanhamento e a determinação da velocidade de destruição do sistema imune. As gerações mais atuais desses três métodos de mensuração da carga viral atingem níveis de sensibilidade de até menos de 40 cópias de partículas virais por ml. Além do seguimento clínico, estas técnicas possibilitam o diagnóstico precoce na infecção aguda e no recém-nascido de mães soropositivas. Vale lembrar que o diagnóstico de infecção perinatal só era definido 18 meses após o nascimento, quando o diagnóstico era baseado tão somente em reações sorológicas.

O objetivo do tratamento anti-retroviral é a negativação da carga viral plasmática ou indetectabilidade por meio das técnicas disponíveis 1.

Tratamento

O tratamento da aids visa o combate específico ao HIV e a prevenção e o controle das inúmeras infecções oportunistas (IO) que acometem o indivíduo, principalmente a partir do momento em que este apresente deficiência imunológica grave. A avaliação desta deficiência imunológica deve ser feita clínica e laboratorialmente, com mensuração periódica de linfócitos T auxiliadores (CD4) e, deve ser analisada em conjunto com a determinação da carga viral. Pacientes que apresentem número de CD4 menor que 200 células/mm3 têm maior probabilidade de desenvolver infecções oportunistas. Paralelamente consideram-se indivíduos com níveis de carga viral acima de 50.000 cópias/ml (por PCR) como pessoas que apresentarão rápida deterioração do sistema imune (queda no nível de linfócitos auxiliadores) e conseqüente deterioração clínica, caso inexista intervenção medicamentosa 7,8,9,10,11.

Tratamento das Infecções Oportunistas (IO).

A ocorrência de infecção sintomática causada por um dos agentes listados no Grupo C do CDC em paciente portador de HIV caracteriza a doença aids. Como já dito anteriormente, trata-se, na maioria dos casos, de infecções prévias latentes no hospedeiro, que reativam na vigência de imunossupressão. Daí a importância da avaliação periódica da contagem de linfócitos TCD4+, para que se determine com certa segurança o momento exato de se iniciar a profilaxia dessas IO, evitando o aparecimento da aids. Tal conduta fez reduzir consideravelmente a ocorrência de doença e aumentar a sobrevida dos portadores de HIV, nos últimos anos 5.

Tratamento Específico do HIV

A primeira droga antiretroviral específica surgiu em 1987 com a zidovudina ou AZT, um análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa viral (INTR), que demonstrou eficácia pelo menos parcial na inibição da replicação viral. Ocorreu desde então intensa pesquisa e desenvolvimento de drogas que agiam neste sitio de replicação viral estando disponíveis hoje mais de 10 drogas entre inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos e não nucleosídeos: zidovudina, abacavir, didanosina, estavudina, lamivudina, tenofovir, zalcitabina, delavirdina, efavirenz e nevirapina.

Foi a partir de janeiro de 1996 que estudos multicêntricos demonstraram a utilidade de uma nova classe de antivirais, os inibidores de protease (IP, enzimas responsáveis pela clivagem da fita de poliproteína que dá origem ao novo virion). Apresentavam importante benefício clínico, principalmente quando da associação desse grupo de drogas com os inibidores de transcriptase reversa. Estão disponíveis atualmente seis drogas que atuam nesse sítio: amprenavir, atazananvir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, saquinavir.

É consenso, atualmente, que o tratamento anti-retroviral específico deva ser composto por uma associação de drogas. Estas diversas associações de drogas antiretrovirais que visam, uma vez instituídas, a supressão plasmática viral são hoje reconhecidas como tratamento anti-retroviral altamente ativo (ou highly active antiretroviral therapy – HAART) proporcionando uma redução dos níveis plasmáticos de RNA do HIV-1 para níveis abaixo da capacidade de detecção do teste e paralelamente um aumento da contagem de linfócitos T CD4+. O objetivo do tratamento é a obtenção de uma supressão máxima e durável da carga viral, e, a restauração ou preservação da função imunológica do individuo proporcionando uma melhora da qualidade de vida e obviamente a redução da morbi-mortalidade decorrente da infecção pelo hiv. Para a obtenção destes objetivos e fundamental a aderência dos pacientes ao tratamento estimando-se que esta aderência deve ser continua e máxima com níveis de mais de 90% de tomadas das medicações.

Diversos grupos de pesquisadores, com a disponibilidade de todo esse arsenal terapêutico, vêm tentando padronizar as indicações de tratamento, bem como os esquemas terapêuticos. Consensos realizados nos Estados Unidos, Europa e mesmo na América Latina como aqui no Brasil e Argentina procuram uma padronização no tratamento. Devido a constatação dos inúmeros e crescentes efeitos colaterais atribuíveis aos antiretrovirais e a necessidade de uso prolongado destas medicações, já que a interrupção implica em recrudescência da viremia, existe praticamente uma unanimidade, hoje, de tratar-se todo paciente sintomático, e o assintomático com níveis de CD4 inferiores a 250 cels/mm3 (Tabela 14.2). A Tabela 14.3 resume as recomendações básicas do consenso brasileiro para o início de tratamento antiretroviral altamente potente 7,8,9,10,11.

(1) O esquema AZT+ddI é uma opção para pacientes com intolerância ao 3TC ou que tenham feito uso prévio de 3TC para tratamento de hepatite B.

(2) Considerando o custo elevado e a experiência ainda limitada, o tenofovir só poderá ser indicado na terapia inicial em situações de contra-indicações ao AZT e também ao d4T (ver texto), além de ser obrigatoriamente associado ao 3TC e ao efavirenz. O tenofovir é contra-indicado quando o clearance de creatinina encontra-se abaixo de 60.

(3) O EFV deve ser prescrito preferencialmente à NVP, exceto em gestantes.

(4) O NFV não deve ser indicado em caso de carga viral > 100.000 cópias/ml. O NFV é o IP preferencial para gestantes (ver documento de “Recomendações para Profilaxia da Transmissão Vertical do HIV e Terapia anti-retroviral em Gestantes, 2004”, do Ministério da Saúde).

(5) SQV/r é a única opção de IP para pacientes em uso de rifampicina. Nos casos de pacientes em uso de rifampicina, que não toleram EFV nem SQV/r, ou em caso de hepatopatia grave, é possível o uso de AZT (ou d4T) associado ao 3TC e ao abacavir, porém há risco de menor eficácia, baixa durabilidade e resistência em curto prazo a todos os análogos de nucleosídeos.

Profilaxia da infecção pelo HIV

Até o presente momento, a melhor forma de controle desta terrível epidemia é através de campanhas de prevenção com orientação da população sobre os riscos de transmissão do agente infectante, controle adequado de sangue e hemoderivados, prevenção entre usuários de drogas endovenosas e a prática de sexo seguro.

Perspectivas vacinais são ainda remotas, aguardando-se o desenvolvimento de vacinas que possam apresentar real poder antigênico 1.

HIV e HPV

Pelo menos 50% das infecções pelo HIV acometem mulheres sendo que em alguns paises africanos a proporção de mulheres acometidas é de 60% em relação aos homens. A infecção pelo HIV entre as mulheres incide principalmente entre a população sexualmente ativa o que estabelece margem para a coinfecção com o HPV. Estudos como o “Women`s Interagency HIV Study (WIHS)” que analisou 2015 mulheres HIV positivas e 577 controles negativas pareados demonstrou uma incidência de 58% de mulheres coinfectadas comparadas com 26% de mulheres HPV positivas entre as soronegativas ao HIV. Paralelamente dados advindos deste estudo demonstram que nas pacientes soropositivas ao HIV ocorre um aumento da prevalência de infecção pelo HPV, em mulheres com maior imunodeficiência, bem como uma maior incidência dos tipos 16 e 18 de maior poder oncogênico 12.

Estudos em nosso meio também demonstram a alta incidncia de associação de HPV em mulheres soropositivas ao HIV. Levi e cols.13 analisando 208 mulheres infectadas pelo HIV observaram, por analise de PCR, que virtualmente todas eram soropositivas ao HPV (98%) com 80% delas infectadas por múltiplos genótipos de HPV (media de 3,1 genótipos por paciente) e 90% destas mulheres apresentavam citologia inflamatória.

Além de maior incidência, a persistência da infecção, e significativamente maior entre as pacientes HIV positivas quando comparadas com mulheres não infectadas pelo HIV 14.

Paralelamente a prevalência de genótipos de HPV relacionados a verrugas genitais é 4 a 5 vezes maior entre as pacientes HIV positivas e a própria presença de lesões verrugosas é 3 vezes maior neste grupo de mulheres 14.

Além destas alterações clinicas o risco de neoplasia intraepitelial anal em homens e mulheres HIV positivos é, 37 e 7 vezes, respectivamente, maior que na população em geral 15.

Ressalta-se que a evidência de associação destas duas viroses foi ratificada já a partir de 1993 quando o próprio Centro de Controle de Doenças (CDC) dos Estados Unidos incluiu a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) entre as condições definidoras de doença 12.

Fisiopatogenia

A infecção pelo HPV, em hospedeiro imunocompetente, é latente, controlada pela ação imunológica, tendendo a manifestar-se clinicamente perante quadro de déficit imunológico. Assim, observa-se franca associação entre as infecções pelo HPV e HIV, determinando em pacientes HIV soropositivas maior prevalência de lesões HPV-induzidas, especialmente naquelas pacientes com número de linfócitos auxiliadores (CD4 positivo) abaixo de 500 células/mm3. A infecção pelo HIV parece induzir a replicação do HPV, intensificando o processo infeccioso por ele produzido e promovendo a reativação e sua persistência. Da mesma forma, as lesões invasoras do colo uterino têm maior agressividade e pior prognóstico.

Na concomitância HPV-HIV parecem ocorrer alterações na carga genética do HPV. Esse fato torna-lo-ia mais agressivo e, se associado à imunossupressão, poderia causar lesões de maior potencial carcinogenético.

Do ponto de vista biomolecular, o gene tat-1, proteína regulatória do HIV-1, estaria associado à exacerbação da expressão do HPV. O gene tat-1, em combinação com a proteína E2 de HPV oncogênicos, como o 16 e 18, realçaria a transativação da região da seqüência regulatória do HPV, desse modo estimulando a expressão dos genes do papilomavírus, mesmo em pacientes sem quadro de imunodepressão grave (linfócitos auxiliadores maiores que 500 células/mm3) 16. Paralelamente a alta incidência de lesões mais agressivas talvez possa ser explicada pela maior prevalência e persistência do HPV, o que ocorre mais comumente em mulheres HIV soropositivas. Além da persistência da infecção viral na forma latente, alguns autores sugerem a presença de reservatório endógeno em folículo piloso de pêlo pubiano que perpetuaria a infecção.

A infecção pelo HPV pode manifestar-se em quaisquer níveis de carga viral de HIV ou de imunodeficiência, ambos fatores considerados agentes ativadores da replicação viral 17.

Como a infecção pelo HIV em mulheres ocorre por transmissão sexual, há alta probabilidade de infecção concomitante pelo HPV, acentuando a susceptibilidade para o desenvolvimento de neoplasias intra-epiteliais. A influência da imunossupressão, especialmente a mediada por células, no desenvolvimento de lesões invasoras, a partir de processos neoplásicos intra-epiteliais relacionados as papilomaviroses, mostra-se cada vez mais evidente. A resposta humoral, por sua vez, é forte no início do processo infeccioso, mas torna-se instável com o tempo 12,18.

Quadro Clínico

A infecção persistente pelo HPV em mucosa genital é um importante fator preditor de neoplasia intra-epitelial em pacientes HIV soropositivas. Nessas, é alta a incidência de infecção pelo HPV, caracterizada por freqüentes recidivas e progressão de doença, além de maior insucesso terapêutico. Constatam-se, ainda, maior prevalência te tipos de alto risco omcogênico como os HPV 16 e 18 mais prevalentes nestas pacientes, acompanhadas de multiplicidade de outros subtipos virais quando comparadas a mulheres HIV soronegativas. Pacientes HIV soropositivas costumam, ainda, cursar com alta carga viral de HPV-DNA. A alta carga viral de HPV oncogênico, especialmente o 16, predispõe ao aparecimento de lesão cervical de alto grau e moléstia invasora 12,14,16,17.

Diversos relatos de evolução de carcinoma invasor em mulheres soropositivas demonstram ser a neoplasia invasora de colo uterino, nestas mulheres rapidamente progressiva com evolução para óbito. Maiman em estudo comparativo de 16 mulheres infectadas pelo HIV e 68 mulheres soronegativas com carcinoma invasivo cervical observaram que 100% das pacientes HIV + tinham graus II ou III de carcinoma e 70% estadios graus 3/4 frente a apenas 28% nas mulheres da HIV negativas. A ocorrência de metastases foi significativamente maior e, nestas pacientes coinfectadas, a sobrevida média foi de apenas 9 meses comparadas com 2 anos no grupo de mulheres não infectadas pelo HIV. Tal observação demonstra a necessidade de diagnóstico precoce nas pacientes soropositivas ao HIV bem como uma maior agressividade no tratamento destas mulheres coinfectadas. Torna-se assim imperiosa a detecção precoce das lesões pré-invasoras 19,20.

Diagnóstico da infecção pelo HPV

A partir de 1988 O CDC propôs que mulheres HIV soropositivas, recém diagnosticadas, realizem um lavado semestral no primeiro ano de seguimento seguido por uma citologia anual, nas mulheres sem alteração citológica inicial. Apesar desta recomendação alguns estudos discutem a sensibilidade da citologia em mulheres HIV positivas recomendando colposcopia de rotina. Permanece grande controvérsia em relação a sensibilidade da citologia cérvico vaginal na detecção de neoplasia intra-epitelial cervical, em pacientes soropositivas. Preconiza-se portanto a complementação colposcópica rotineira, visando minimizar ao máximo os resultados falso-negativos 21.

Paralelamente técnicas de biologia molecular para HPV-DNA são úteis como medida complementar à citologia cervicovaginal, pois detectam resultados falso-positivos, porém são de baixa sensibilidade, isoladas, no diagnóstico de lesão de alto grau. Os métodos de biologia molecular, especialmente os que nos fornecem o diagnóstico de HPV, seu grau oncogênico e sua quantificação também assumem importância, notadamente pela seleção de indivíduos com potencial de desenvolver lesão precursora neoplasica. A grande prevalência de infecção por HPV oncogênico, expressando elevadas cargas virais, é fator indiscutível para o desenvolvimento de neoplasia intra-epitelial do trato genital inferior 12, 18.

E importante lembrar que o diagnóstico precoce dessas lesões pode ainda ser prejudicado pelas freqüentes infecções associadas. Portanto, nas pacientes HIV soropositivas, torna-se imperioso o tratamento das infecções secundárias, assim como a complementação colposcópica rotineira, durante o processo de investigação de lesões precursoras do carcinoma do colo uterino.

Tratamento antiretroviral altamente potente (HAART)

O uso da terapia antiretroviral altamente potente mudou sobremaneira a evolução clinica dos pacientes HIV positivos e vários estudos epidemiológicos apontam para a diminuição de várias infecções oportunistas como a pneumonia por pneumocistis carinii, citomegalovírose, e Sarcoma de Kaposi, nestes pacientes. Paralelamente existem grandes controvérsias quanto a diminuição ou aumento da incidência e prevalência de infecção pelo HPV, e mesmo das neoplasias intraepiteliais cervicais, em mulheres em tratamento com esquemas antiretrovirais potentes. Teoricamente o estabelecimento de terapia altamente potente nestas pacientes melhoraria o sistema imune no decorrer do tempo e seria possível a diminuição e clareamento da infecção por HPV em pacientes coinfectadas com o resultante decréscimo de lesões precursoras e conseqüentemente de carcinoma invasivo cervical ou anal. Alternativamente a incidência de lesões poderia crescer durante o tempo, em virtude da não negativação da infecção pelo HPV, e o aumento da sobrevida, pela instituição de HAART, nestes pacientes. Vários estudos com coortes pequenas apresentam resultados conflitantes alguns descrevendo melhora das lesões intraepiteliais e clareamento da infecção pelo HPV em pacientes submetidos a terapia antiretroviral potente22,23,24,25.

Recentemente o “International Collaborative Study (ICS) analisando dados de 11 estudos de coortes que acompanharam neoplasia associadas a aids não constatou diminuição ou decréscimo da incidência câncer cervical coincidente com a introdução de HAART 26.

Tratamento

Ablação através da crioterapia, laser ou excisão em alça das zonas de transformação constituem-se nos tratamentos de eleição no controle das NIC. Na população em geral estas técnicas são comparáveis em relação ao a sucesso do tratamento e complicações, exceto em doença microinvasiva e carcinoma adenoescamoso “in situ”. Já na população HIV positiva o risco de falha e significativamente maior.Na população hiv positiva aparentemente a ablação por laser e a excisão possuem a vantagem de proporcionar a analise histológica do tecido excisional. O tratamento adjuvante com 5 fluoracil vem sendo usado como opção no sentido de diminuição de recidiva nestas mulheres 12,14,27,28.

Profilaxia

As pacientes duplamente contaminadas, devido o baixo nível socioeconômico, têm extrema dificuldade na aceitação e manejo terapêutico, pelo baixo entendimento da doença, o que culmina na evolução das doenças e piora dos prognósticos. Métodos de rastreamento eficazes tornam-se indispensáveis para instituição de tratamento adequado e em tempo hábil.

Tanto a infecção pelo HIV quanto a pelo HPV são moléstias vinculadas aos mesmos fatores sócio-econômicos, comportamentais e culturais, justificando a sua concomitância. Baixa renda, início precoce de atividade sexual, multiparidade, multiplicidade de parceiros, dispensa de métodos anticoncepcionais de barreira, baixas escolaridade e higiene precária são freqüentemente associados a pacientes HIV soropositivas com infecção por HPV. Essas mulheres têm baixo nível de informação tanto sobre as doenças sexualmente transmissíveis quanto à sua prevenção. Os programas preventivos governamentais, que preconizam o sexo seguro nas relações heterossexuais ou não, têm baixo impacto nessa população, dificultando a implantação de medidas efetivas para reduzir o binômio HPV-HIV.

Países em desenvolvimento apresentam maior dificuldade em controlar os fatores de risco, promovendo, assim, persistência no surgimento de casos novos infectados pelo HIV. Por outro lado, regiões desenvolvidas do globo mostram bons resultados quanto às campanhas de prevenção, diminuindo o aparecimento de novos contaminados.

Os recentes estudos com vacinas poderão facilitar a erradicação e prevenção de infecção de infecção pelo HPV e prevenir suas complicações clinicas. Estudo duplo cego placebo controlado, recentemente publicado, que avalia em 3000 mulheres um peptídeo sintético do HPV 16 demonstrou uma eficácia de 100% (IC de 95, 90-100, p<0,001) com 9 casos de NIC no grupo controle e nenhum entre as mulheres que fizeram uso do composto vacinal 29. Estudos subseqüentes com vacinas tetravalente abrangendo os tipos mais oncogênicos e causadores de verrugas genitais poderão em breve proporcionar o controle desta infecção não somente na população em geral como em particular nos pacientes coinfectados com o binômio HIV-HPV.

Bibliografia consultada

1) Lewi DS, Turcato Jr. G, Castelo filho A & Diaz RS. Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. In: Borges DR, Rothschild HA, eds. Atualização Terapêutica. Artes médicas, São Paulo; 288-293; 2003.
2) Brasil – Ministério da Saúde – Dados de aids do Brasil. MINISTÉRIO DA SAÚDE, secretaria de Vigilância em Saúde Programa Nacional de DST e Aids-Brasília – DF 2004. Disponível em:http://www.aids.gov.br.
3) CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Public health service task force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmition in the United States. MMWR, v. 47, n. RR-2, p. 1-30, 1998.
4) Connor, E. M et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. New England Journal Med, v. 331, p. 1.173 – 80, 1994.
5) US PUBLIC HEALTH SERVICES; INFECTIOUS DISEASE; SOCIETY OF AMERICA WORKING GROUP-USPHS/IDSA. Guidelines for the prevention of opportunistic infections, OIS in persons infected with human immuno deficiency virus. HIV/AIDS. Treatment Information Service, Home Page, 2001.
6) Bartlett, J Drugs: guide to information. In: Medical Management of HIV Infection 2001-2002. Disponível em: . (Johns Hopkins University AIDS Service Home Page).
7) BHIVA (writing committee on behalf of the bhiva executive committee). Guidelines for the treatment of HIV infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med. [s. l. ], British HIV Association, v. 2, p. 276 – 313, July, 2001.
8) Brasil – Ministério da Saúde – Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV-2004. MINISTÉRIO DA SAÚDE, secretaria de Vigilância em Saúde Programa Nacional de DST e Aids-Brasília – DF 2004. Disponível em:http://www.aids.gov.br.
9) GUIDELINES for the use of antiretroviral agents in HIV -1- infected adults and adolescents, developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection, convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) and the Henry J. Kaiser Family Foundation, 2003.
10) YENI, P. G et al. Antiretroviral therapy in adults, updated recommendations of the International AIDS Society, USA Panel. JAMA, v. 288, p. 222-35, 2002.
11) US DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Guidelines for use of antiretroviral agents in HIV, infected adults and adolescents. Washington, DC, 2002. (HIV/AIDS Treatment Information Service). Disponível em: .
12) Lyons, F, Prendiville, W &Mulcahy, F. Cervical disease in HIV-1-positive women: a review. International Journal STD & AIDS, 15(2), 89-93, 2003.
13) Levi JE, Fernandes S, Tateno AF, Motta E, Lima LP, Eluf-Neto J, Pannuti CS. Presence of multiple human papillomavirus types in cervical samples from HIV-infected women. Gynecol Oncol. Jan;92(1):225-31, 2004.
14) Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ. Human papillomavirus-associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Inst.;92:1500-1510; 2000.
15) Critchlow CW, Surawixa CM, Holmes KK, et al. Prospective study of high grade anal squamous intraepithelial neoplasia in a cohort of homosexual men: Influence of HIV infection, immunosuppression and human papillomavirus infection. AIDS. 9:1255-1262, 1995;.
16)Schafer A, Friedman W, Mielke M, Schwartlander B, Koch MA. The increased frequency of cervical dysplasia-neoplasia in women infected with the human immunodeficiency virus is related to degree of immunosuppression. Am J Obstet Gynecol.;164:593-599, 1991.
17) Shah K, Farzadegan J, Danie R, et al. Relationship of HIV-1 RNA copies in plasma and CD4+ counts to human papillomavirus (HPV) prevalence and cervical dysplasia. Program and abstracts of the 12th World AIDS Conference; June 28-July 3, 1998; Geneva, Switzerland. Abstract 22317.
18) Palefsky JM. Cervical human papilomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia in women positive for human immunodefiency virus in the era of highly active antiretroviral therapy.Current opinion Oncology 15(5);382-388; 2003. v 19) Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, et al. High incidence of anal high grade squamous intraepithelial lesions among HIV positive and HIV negative homosexual and bisexual men. AIDS. 1998;12:495-503.
20) Palefsky JM, Holly EA, Raslton ML, et al. Anal squamous intraepithelial lesions in HIV positive and HIV negative homosexual and bisexual men: Prevalence and risk factors. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.;17:320-326, 1998.
21) Massad LS, Riester KA, Anastos KM, et al. Prevalence and predictors of squamous cell abnormalities in Papanicolaou smears from women infected with HIV-1. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.;21:33-41, 1999.
22) Heard I, Schmitz V, Costagliola D, Orth G, Kazatchkine MD. Early regression of cervical lesions in HIV seropositive women receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS.;12:1459-1464, 1998.
23) Lillo FB, Ferrari D, Veglia F et al. HPV infection and associated cervical disease in HIV infected women: Effect of highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis.;184:547-551, 2001.
24) Palefsky JM, Holly EA Ralston ML, et al. The effect of highly active antiretroviral therapy on the natural history of anal squamous intraepithelial lesions and anal HPV infection. J Acquir Immune Defic Syndr.;28:422-428, 2001.
25) Minkoff H, Ahdieh L, Massad LS, et al. The effect of highly active antiretroviral therapy on cervical cytologic changes associated with oncogenic HPV among HIV-infected women. AIDS.;15:2157-2164, 2001.
26) International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus infected adults. J Natl Cancer Inst.;92:1823-1830, 2000.
27) Palefsky JM, Minkoff H, Kalish LA, et al. Cervicovaginal human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus-1 positive and high risk HIV-negative women. J Natl Cancer Inst.;91:226-236, 1999.
28)Mandelblatt JS, Fahs M, Garibaldi K, Senie RT, Peterson HB. Association between HIV infection and cervical neoplasia: Implications for clinical care of women at risk for both conditions. AIDS.;6:173-178, 1992.
29) Koutsky L.et. al. A Controlled Trial of a Human Papillomavirus Type 16 Vaccine. NEJM; 347:1645-1651, 2002.