HPV Livro: 4. História Natural e Quadro Clínico do HPV nos Homens

Homero Gustavo de Campos Guidi

A história natural das doenças, num mundo ideal e neste novo milênio, deve, cada vez mais e mais, ser um capítulo difícil na Medicina. Não apenas os progressos científicos e tecnológicos aplicados ao diagnóstico e tratamento apontam nesse sentido, mas principalmente os aspectos éticos que sadiamente têm permeado intensamente nossas pesquisas com seres humanos nos últimos anos.

Cada vez que nos deparamos com uma doença que tem a sua história natural bem conhecida estamos diante de uma ou mais das seguintes situações tristes: ou é uma doença que aflige a humanidade há séculos e ainda não foi controlada; ou foi objeto de experimentos terríveis, como os vistos com a sífilis em Tuskgee, Alabama, e as atrocidades durante a Segunda Grande Guerra; ou, por fim, são doenças que têm sido bem “estudadas” nos países pobres, onde não há intervenção no curso natural das mesmas, não só por falta de tecnologia médica, mas de medidas sanitárias e, sobretudo, por falta de informação, Esses lugares estão privados dessas ferramentas por uma série de razões. Mas contra essas situações existem as reações da sociedade, muitas vezes pífias e noutras hipócritas, pois guardam uma concomitância e um paradoxo vergonhosos, uma vez que as mesmas sociedades que protagonizam um Código de Nuremberg em 1946, um tratado de Helsinque em 1964, também encetam o caso citado, dos negros americanos portadores de sífilis que não receberam a penicilina no experimento de Tuskgee, iniciado em 1932 e só interrompido em 1972, após fortes denúncias na imprensa, muito depois de todos aqueles tratados.

Na mesma situação estavam as dezenas de experimentos humanos denunciados na década de 60 pelo anestesista americano H.K. Beecher num relatório que lhe levou o nome, no o relatório Belmont em 1974, entre outros que pontificam hoje a história da Bioética

Assim, é natural que as histórias naturais das nossas doenças estejam cheias de dúvidas e mistérios desafiadores. Mais do que natural, é muito salutar que seja assim!

Terminologia e História.

O termo “condiloma” deriva da palavra grega “kondiloma” (plural “kondilomata”) e significa “tumor redondo”. Quando associado a “acuminado”, tem o significado de “tumor redondo e pontudo”, sendo essa última característica derivada do termo latino : acumino , acuminatum ,acuminare – “pontudo”, “tornar pontudo” (BÄFVERSTEDT, 1967).
As verrugas genitais (condiloma acuminado) sempre estiveram relacionadas com a área urológica, mesmo antes que as lesões tivessem a sua origem esclarecida. Durante muito tempo as lesões acuminadas, penianas principalmente, foram o único apanágio dessa família de vírus – os papilomavírus humano (HPV), relacionados com o baixo nível social, com hábitos precários de higiene e, de uma certa maneira, recebendo pouca atenção de urologistas, dermatologistas e venereologistas (GUIDI, 1997).

Doença venérea por excelência, o condiloma acuminado nunca assumiu maior importância no quadro geral dessas afecções. Da segunda metade da década de 60 até o início dos anos 80, estatísticas americanas comprovaram um número quatro vezes maior, apenas nos casos atendidos em consultórios privados daquele país (SCHULTZ, 1988). Dados da saúde pública americana apontaram um aumento de 469% na incidência dessa doença no período compreendido entre 1973 e 1988 (ZUNUNEGUI, 1986 ).Na década de 90, na população entre 15 e 49 anos a prevalência estimada era de 15%, algo em torno de 20 milhões de pessoas.(US BUREAU OF THE CENSUS, 1996). Felizmente somente uma minoria, calculada em 1%, dessas pessoas desenvolve o condiloma acuminado, 4 % apresentam lesões planas detectadas pela colposcopia/ peniscopia, 10% apresentam DNA do vírus (forma latente). No restante da população 60% tem apenas anticorpos atestando uma infecção passada e 25% não tem infecção prévia ou atual (KOUTSKY, 1988 e 1997). Hoje a infecção pelo HPV mos homens é a doença sexualmente transmitida mais comum no mundo e é responsável por aproximadamente 11% dos cânceres que incidem nas mulheres (SANCLEMENTE,2002). No capítulo pertinente, a epidemiologia do Papiloma vírus está extensiva e intensivamente revisada.

Historicamente o condiloma acuminado clássico foi descrito por um historiador romano de nome Martius, no primeiro século da era cristã, e desde então foram feitas várias citações nos tratados médicos antigos. Embora gregos e romanos já descrevessem as lesões, as citações na Idade Média eram imprecisas, em grande parte pela grande confusão reinante já há algum tempo, que incluía todas as doenças venéreas numa única entidade. O que talvez remonte aos tempos bíblicos no relato do Antigo Testamento, onde abundam citações da gonorréia e da lepra (e não do condiloma como se alardeiam em inúmeras e inúmeras citações apócrifas, sobretudo na Internet) (LEVÍTICO, 15, 1-33). Durante muito tempo as verrugas foram consideradas doença de homossexuais, e os vários registros médicos antigos utilizavam a denominação de Thymus, enquanto vulgarmente existia o termo Ficus (BÄFVERSTEDT, 1967; ORIEL, 1971). No Brasil a denominação popular dessa entidade venérea é “crista-de-galo”, entre outras menos conhecidas. O condiloma não fugiu à regra, no tocante a todas as doenças venéreas, imposta pela epidemia de sífilis da Idade Média. Arraigou-se por séculos o conceito de que todas derivavam do “veneno venéreo” da sífilis (BÄFVERSTEDT, 1967; ORIEL, 1971). Mesmo no século 18, descrições precisas das verrugas genitais atribuíam-nas como manifestações da sífilis e, quando isso deixou de ser acreditado, quase um século depois, as lesões foram relacionadas com a gonorréia novamente (“gonorrhoeal warts”). No século 19, a doença já era catalogada nos tratados de Venereologia e consideravam-se indistintamente as formas acuminadas comuns e as de comportamento invasivo (ORIEL 1971). Mais tarde, no final daquele século, Buschke e Löwenstein diferenciaram e classificaram as lesões invasivas, de crescimento rápido e comportamento semelhante ao carcinoma, embora sem capacidade de metastatização. Hoje sabe-se que esses condilomas, também chamados gigantes, podem sofrer malignização e apresentar comportamento idêntico ao carcinoma de pênis. (BOXER, 1977; NETTO, 1976). Outro dado, relativo ao condiloma gigante de Buschke e Löwenstein, é sua refratariedade ao tratamento local com podofilina, e sua tenaz recurrência com a exérese e fulguração (HOTHKISS, 1968). No entanto, historicamente, após a tentativa de relacionar o condiloma com a gonorréia, seguiu-se a teoria da “irritação epidérmica”, com variados agentes implicados, como o esmegma, secreções genitais, etc. Foi somente da observação da similaridade entre verrugas genitais e de outros locais do corpo, que foi proposta uma “Teoria Unitária” das lesões, embora no começo do século 20 já se chamasse a atenção para as diferenças histológicas entre as lesões. Ainda nessa época, com várias experiências utilizando extratos e filtrados de lesões, começaram a aparecer as primeiras evidências da participação de um agente viral na gênese dessa doença (CIUFFO, 1907;STRAUSS, 1949). A incriminação sexual, contudo, atribuindo-lhe o caráter sexualmente transmissível, veio de Barret e colaboradores em 1954, que verificaram a presença de verrugas genitais nas esposas de soldados que voltavam da guerra da Coréia, onde haviam mantido relações com mulheres nativas com alta prevalência de condilomatose genital (BARRET, 1954).Na década de 60 estão os principais estudos sobre o vírus da família Papova. Na realidade o nome Papovavírus, gênero, Papovaviridae, família, encerra uma sigla das iniciais dos vírus que foram sendo isolados e descritos – papiloma (humanos e animais), polyoma (humanos) e vacuolizante (macacos) (ROWSON, 1967).

A história do câncer de colo uterino, nos seus aspectos epidemiológicos e etiológicos, seguia distinta e paralelamente.. A partir da segunda metade da década de 70 as duas histórias começaram a se confundir . Nesses anos foram sedimentadas as evidências das implicações oncogênicas desses vírus, notadamente no colo uterino (GRAHAM, 1979; KESSLER, 1977; LEVINE,1984; MEISELS 1976, 1977, 1981; REID, 1984; ROTKIN, 1973; ZUR HAUSEN, 1974). Desta feita, diferentemente das evidências semelhantes, que anteriormente incriminavam o Herpes vírus (KESSLER, 1977), a correlação com o HPV seria definitivamente estabelecida, com a demonstração em 1986 por Lancaster e colaboradores, de DNA viral idêntico ao encontrado nas neoplasias do colo uterino, nos linfonodos acometidos por metástases da doença (LANCASTER, 1986). Desde então, uma quantidade enorme de estudos e pesquisas seguiu essa confirmação e o extraordinário aumento dos casos de infecção pelos vírus do Papiloma Humano.

No entanto, o maior impulso e interesse no conhecimento dessa família de vírus viria com o domínio das técnicas que possibilitariam o estudo laboratorial desses vírus e um grande aumento na incidência do problema entre a década de 80 e os últimos anos ( REID, 1984; SCHULTZ 1988; ZUNUNEGUI 1986 ). Nas duas décadas seguintes muito conhecimento se acumulou com a descrição de quase duas centenas de subtipos virais de distribuição insólita e global, como até em índios da Amazônia (ONG, 1994; PEYTON, 1994).

Infecção

A infecção pelo papilomavírus é de transmissão eminentemente sexual pois as modernas técnicas de rastreamento do DNA viral já demonstraram sua inexistência nos genitais de rapazes que ainda não tinham tido contato sexual (LAZCANO-PONCE, 2001). O risco de adquirir a infecção pelo HPV aumenta com o aumento do número de parceiros sexuais, relações sexuais mais freqüentes e com parceiros infectados (KOUTSKY, 1997). Outros fatores incluem o início mais precoce da atividade sexual, e infecção com outras doenças de transmissão sexual (DST) (HANDSFIELD, 1997; KATAJA, 1993 ; KOUTSKY, 1988). Após a inoculação do vírus, a infecção permanece restrita à mucosa e epitélio dos genitais e, aparentemente, não se dissemina para outras partes do organismo, sem que haja um contato mecânico e um trauma local (pele e mucosa). Quando a infecção progride, o vírus multiplica-se no núcleo celular, e a produção de novas partículas virais resulta na morte da célula infectada. Quando o genoma viral se incorpora ao material nuclear as alterações nos mecanismos de controle anti-tumoral têm início. Esses eventos têm tradução citológica representada pelo aumento nuclear, hipercromasia e cavitação perinuclear – a coilocitose (SHAH, 1992).

A progressão das lesões HPV-induzidas está relacionada com a deficiência da imunidade celular, mediada pelos linfócitos T, apesar de terem sido encontrados vários epitopes para os linfócitos T “helper” e T citotóxicos nas proteínas derivadas do HPV 16 (APICELLA, 1986). A maioria dos indivíduos que desenvolvem verrugas genitais, o fazem cerca de 2-3 meses após a infecção (HANDSFIELD, 1997). A princípio a baixa presença de partículas virais nas lesões, e a não propagação do vírus nas culturas de tecido, dificultaram muito a obtenção adequada de reagentes para o estudo da resposta imune, seja celular ou humoral, inviabilizando estudos sorológicos. Existem alguns trabalhos com o HPV 11, relativos à detecção de anticorpos com resultados isolados e não reprodutíveis para os outros tipos . Estudos conduzidos com o HPV 6 e HPV 16 em crianças não encontraram diferenças sorológicas entre infectados e grupo controle. Essa deficiência tem implicações importantes na prática clínica e compreensão da epidemiologia: impossibilita o diagnóstico pregresso da infecção, idade da aquisição, proporção de infecção clínica e subclínica, e se existe imunidade tipo específica após uma infecção (SHAH, 1992; WU, 1994).

A detecção do tipo de HPV parece, contudo, ser relativa em alguns grupos de pacientes especiais. Brown e colaboradores demonstraram que, em pacientes imunologicamente comprometidos (portadores da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e transplantados), existe mais do que um tipo de HPV numa freqüência maior do que os controles, além da possibilidade de que estes mesmos pacientes possam apresentar variação do tipo de HPV predominante num período curto de meses (BROWN, 1994 ; De VILLIERS, 1994). A co-infecção pode ser concorrente ou seqüencial, em geral de dois tipos de HPV relacionados filogeneticamente. Ela é mais freqüente do que se supõe e o risco de uma nova infecção, por outro HPV (seqüencial), não diminui pela infecção inicial (THOMAS, 2000). Evidências recentes indicam que a co-infecção é estimada em 3% entre mulheres normais, sendo maior entre mulheres com citologia oncótica cervical alterada e ao mesmo tempo esse risco declina com a idade (ROUSSEAU, 2003). Para o homem a incidência de co-infecção existe na prática clínica, mas não é muito clara e nem mesmo foram identificados os fatores que pudessem facilitar a sua ocorrência.

A aplicação desses testes tem auxiliado bastante nos casos de difícil diagnóstico, mas a sua aplicação prática na detecção ainda é discutível, face à interpretação de sua positividade, notadamente nos casos em que não há lesões (CARVALHO, 1994). Eles têm prestado um serviço inestimável nos estudos para o conhecimento do assunto, extensão, comportamento biológico e clínico. Katelaris e colaboradores demonstraram o aumento da sensibilidade no diagnóstico histológico de pacientes de risco. Já análises semelhantes, no sêmen e urina, não evidenciaram presença de DNA viral nesse estudo (KATELARIS, 1988), embora numa publicação anterior tenha sido relatada a detecção de DNA viral em amostras de sêmen de pacientes veterinários e açougueiros, que apresentam verrugas freqüentemente, e num paciente portador de epidermodisplasia verruciforme (uma condição crônica e familial caracterizada por verrugas planas e pápulas pigmentadas, que progridem para carcinoma de células escamosas, após a exposição ao sol, relacionada com o HPV 5) (OSTROW, 1986). Também num estudo mais recente, utilizando-se da técnica da PCR, Green e colaboradores testando a presença de HPV no sêmen de pacientes com condiloma peniano, encontraram 85% de positividade contra 41% em pacientes inférteis, sem condiloma, utilizados como controle (GREEN, 1991). Embora sejam necessários maiores estudos para a compreensão e alcance desses achados, essas observações abrem a possibilidade da contaminação sexual também através do sêmen. Na urina ainda, recentemente se demonstrou que a pesquisa de HPV por reação da cadeia da polimerase (PCR) em amostras de urina não detecta adequadamente a infecção pelo HPV nos homens. O encontro da beta-globina que serve como indicador da adequação do material para amplificação do DNA a ser testado aparece em apenas 14% dos espécimes urinários, certamente um dado de importância sobre essa metodologia, se extrapolada para outras doenças urológicas (LAZCANO-PONCE, 2001)

Aspectos Clínicos – Lesões Acuminadas e Planas ou Subclínicas.

A infectividade das lesões planas é desconhecida e no caso das acuminadas está estimada em 60%. Com o tempo e a queratinização, a infectividade diminui pelo efeito de “clearance” do vírus (ADLER, 1984; SHAH, 1992). Isso corrobora os achados de menor prevalência em homens circuncidados, quando a região da glande e faixa de prepúcio restante sofrem uma queratinização importante ficando permanentemente secas (MAYMON, 1995). O efeito do clareamento viral foi estimado em quase 60% num estudo controlado recentemente realizado no Canadá em mulheres entre 15 e 49 anos (SELLORS, 2003). O período de incubação após o contato também é variável, dependente da imunocompetência, e mais estudado nas lesões acuminadas, onde pode variar classicamente de 3 semanas a 8 meses (ORIEL,1971) e para alguns autores até 18 meses ( MYNT, 1995). Na literatura não há dados consistentes relativamente às lesões planas. A regressão espontânea pode ocorrer em até 30% dos pacientes num tempo médio de 3 a 6 meses. A presença de uma resposta imune celular-mediada eficaz e fundamental. Após a regressão, infecção subclínica pode persistir não diagnósticada durante longos períodos, uma vez que muitas vezes assintomática. Evidência para isto é a recorrência de verrugas genitais em pacientes imunossuprimidos, como aqueles com AIDS e em pacientes normais com algum evento agressivo ao sistema imune (HANDSFIELD, 1997; LACEY, 1995). Não há diferença entre os grupos de HPV no tocante às possibilidades de progressão; apenas na sua agressividade como nos tipos 16 e 18. Os eventos biológicos envolvendo a prevalência das lesões do HPV e as lesões neoplásicas guardam um espaço de tempo considerável (ELUF-NETO, 1994; HATCH, 1995). O encontro de uma neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) em franco desenvolvimento pode, inclusive, ocorrer quando o vírus já foi eliminado, principalmente no parceiro masculino, vetor original, como sugere o trabalho de Rosenblatt e colaboradores no Brasil, ao estudar parceiros de mulheres portadoras de NIC, que exibiam uma baixa prevalência de DNA viral em seus genitais (ROSENBLATT, 2004).

A distribuição das lesões acuminadas no homem interessa principalmente ao corpo do pênis e à região bálano-prepucial . Lesões no escroto, face interna da coxa e base do pênis também podem ocorrer (SMITH, 1981). Clinicamente as lesões acuminadas, assim como as planas, são na maioria das vezes assintomáticas, embora as lesões vegetantes possam, às vezes, apresentar sangramento fácil, pelo atrito das vestes e coito, e mesmo odor fétido pela infecção bacteriana secundária. Observa-se também que alguns pacientes, na fase inicial após o contágio, referem um prurido, hiperemia variável e descamação local. Em alguns pacientes isso pode se traduzir por quadros de balanopostite arrastados ou de repetição (LOWHAGEN, 1993; WIKSTROM, 1994). A multiplicidade das lesões sempre foi uma característica do condiloma acuminado, embora não sejam infreqüentes as lesões solitárias de longa data. Casos de fimose e condiloma perfurando o prepúcio são, hoje em dia, raridades (BOXER, 1977) . Outros aspecto interessante é o comportamento biológico em alguns pacientes que apresenta recidivas freqüentes. O conceito de recidiva alberga uma série de situações que incluem, além desses dois fatores, a possibilidade de auto-contaminação a partir de prováveis reservatórios endógenos, não evidentes clinicamente, mas supostos, na uretra, glândulas do sulco bálano-prepucial, glândulas anexas e próstata entre outros (McNICOL, 1991). Esses fatos só podem ser evitados com uma vigilância estrita durante o tratamento, para que se surpreendam precocemente lesões que crescem numa margem inadequada de eletrocoagulação, por exemplo, ou de lesões muito iniciais próximas a áreas recentemente cauterizadas. Estudo verificando a falha no tratamento de mulheres cujos maridos tinham sido tratados, comparativamente à falha naquelas cujos maridos não haviam sido tratados, mostrou índices de recorrência semelhantes, em torno de 16 – 18% (KREBS, 1987,1989). Esses dados, no entanto, não justificam a atitude mais cética de não se examinar esses parceiros porque a incidência de lesões não visíveis a olho nu não é desprezível e muitas vezes são desconsideradas pelos pacientes. Um homem não tratado e portador de lesões constitui um vetor importante na transmissão do HPV para outras mulheres (KOUTSKY, 1997).

Com a identificação de outras lesões além das acuminadas, principalmente com o uso sistemático da colposcopia e citologia oncótica nas mulheres, descreveram-se muitas lesões de caráter plano, associadas ao vírus do papiloma humano (FERENCZY, 1989).

A peniscopia, balanoscopia, penioscopia entre outros sinônimos, nasceu no início da década de 80 com a utilização das técnicas colposcópicas. Trabalhos de Levine e colaboradores em 1984 e de outros autores nos anos seguintes, sistematizando e apresentando resultados palpáveis e reprodutíveis, são considerados como marcos nessa metodologia (LEVINE, 1984; SAND, 1986; SCHNEIDER, 1988, SCHULTZ, 1988, SEDLACEK, 1986). O exame realiza-se com a utilização do colposcópio, em geral com aumento entre 14 e 16 vezes, e deve ser precedido da colocação de ácido acético em solução a 5% durante 10 minutos nas áreas de interesse (glande, sulco balânico, região bálano-prepucial retraída, corpo do pênis e escroto) (LEVINE, 1984). Após essa exposição procedemos ao exame judicioso de todas as regiões, esquadrinhando lesões planas, pontilhadas e áreas simplesmente aceto-acéticas positivas. O ácido acético tem como principal efeito a coagulação das proteínas nucleares e citoplasmáticas do epitélio tornando-o opaco e branco. Devido à baixa concentração, essa coagulação apenas é visível se a quantidade de proteínas nas células é grande, como quando há replicação viral. Essa coagulação é progressiva, superficial, reversível e reproduzível. (CARTIER, 1977).

Outro local a ser examinado é a fossa navicular, que pode ser entreaberta com digitopressão ou com uso de espéculos nasais infantis. A exposição na maioria das vezes é satisfatória e permite inspecionar a área da uretra em que a esmagadora maioria das lesões se localiza. O aspecto dessas lesões tende a ser mais frouxo, com fácil sangramento, embora elas possam permanecer por longo tempo sem serem percebidas, até que haja um sangramento (“spoting uretral”) ou hemospermia (FRALICK, 1994) . Lesões condilomatosas na pele apresentram-se mais queratinizadas, muitas vezes mais sésseis e de crescimento mais lento. Sua ocorrência na raíz da coxa e virilha é relativamente comum, por constituirem locais de atrito e prurido. O exame da região retro-escrotal e do períneo posterior (região perianal), deve complementar o exame e tem sido realizado sistematicamente, mesmo nos pacientes heterossexuais.

Ao contrário das lesões femininas e da nomenclatura colposcópica e citopatológica constantemente revista desde o Congresso de Roma em 1990 e Bethesda em 2001, os achados peniscópicos reúnem uma multiplicidade em denominações ainda não padronizadas e sistematizadas. Descritivamente encontramos:
1. Lesões acuminadas, verrucosas clássicas incluindo as lesões mínimas, as verrucosas mais sésseis e as grandes lesões papilomatosas, todas exibindo macroscópicamente todos os elementos histológicos que caracterizam o papiloma ( tecido com graus variáveis de frouxidão, pelo crescimento em forma de papila, acompanhado de um vaso na sua extensão);
2. Lesões papulares que podem exibir , além do aspecto papular, um pontilhado vascular visível em graus variáveis, até simplesmente uma reação aceto-positiva apenas e ,
3. Lesões planas, aceto-positivas. Dentro desses três grandes grupos existem muitas nuances, incluindo as lesões no urotélio, do que já nos ocupamos em publicações anteriores ( GUIDI, 2000; GUIDI, 1995) .

Localização das lesões.

A região mais freqüentemente acometida é a bálano-prepucial. Pode-se especular que essa região está mais sujeita ao atrito durante o coito, embora hajam variações individuais da conformação do pênis, além da possível influência da localização da parceira influir nesse aspecto. A umidade do sulco, intuitivamente aventada, pode ser lembrada, mas também é empírica (KINGHORN, 1978; DAVIDSON, 1977). Parece que no caso do HPV a predileção dos locais esteja mais relacionada com as áreas de maior atrito no ato sexual, e não pela sua umidade, acúmulo de secreção , etc. (SHAH, 1992). Com o uso mais disseminado do condon tem se notada um crescimento discreto das lesões na base do pênis, uma área desprotegida por aquele acessório.

O grande predomínio de lesões planas é um fato inconteste, e pode ter alguma explicação através das peculiaridades dos tipos de HPV e suas lesões correlatas. Embora não sejam mutuamente exclusivas, existe constância na associação entre condiloma acuminado e os HPV’s 6 e 11, associando-se todos os demais tipos com as lesões planas (PASSOS, 1995; HIPPELÄINEN, 1993b, 1994; VON KROG, 1979, 1988; ROTOLA, 1994) . Desse fato advém a importância do uso do ácido acético. O uso do ácido acético sensibiliza muito a peniscopia; Barrasso e colaboradores tiveram 42,5% das lesões só diagnosticadas após o teste do ácido acético (BARRASSO, 1987; HIPPELÄINEN, 1994,). Seu uso é padronizado em todas as investigações envolvendo a colposcopia e peniscopia. Já o teste de azul de touluidina, em nossa experiência, não acrescentou nada ao diagnóstico. Como corante nuclear apresenta grande quantidade de resultados falsos-positivos, notadamente nos processos inflamatórios e/ou erosivos (GUIDI, 1997). O que nossa investigação diferiu da experiência de alguns autores, foi na alta prevalência de lesões acuminadas. Em ¼ dos pacientes elas estavam presentes, sem contar os casos de associação das lesões planas e acuminadas presentes em 21% dos pacientes (GUIDI, 1997). Na literatura, Koronel e colaboradores encontraram 31 lesões condilomatosas para 222 lesões planas; Bistoletti e colaboradores descreveram 29% dos pacientes com lesões acuminadas e 71% com lesões planas. (BISTOLETTI, 1988 ; COSTA, 1992 ; KORONEL, 1991; KREBS, 1989;). Chama bastante a atenção a pouca importância atribuída a essas lesões, em todas as camadas sociais, até mesmo entre colegas, quando na condição de pacientes, muito provavelmente por desinformação. Só temos visto exceção a essa constatação quando o crescimento é mais rápido, com multiplicação das lesões. O exame, portanto, deve ser cuidadoso, incluindo as excrescências mesmo as referidas como “antigas” . Dois locais com conformação duvidosa prestam-se a confusões: as linhas de sutura de postectomia, às vezes cicatrizes extremamente irregulares (às vezes com aspecto semelhante à borda de uma tampinha metálica de garrafa), mas quase invariavelmente aceto-negativas; e as papilas da corona da glande, onde devemos rever uma a uma as glândulas no sulco bálano-prepucial. Não infreqüentemente, lesões nessa região podem passar por uma simples glândula. O urologista, contudo, deve estar familiarizado com as variações individuais dessas papilas: muitas vezes recebemos casos referenciados, que haviam sido submetidos a várias cauterizações em toda a volta da corona por apresentarem um número considerado “excessivo” e “anormal” de papilas, erroneamente interpretadas como lesões papilomatosas (“Corona hirsuta”). Esses colegas, infelizmente, persistiram no erro após o procedimento inicial, induzidos pela falsa “recidiva” que ocorre com a restauração natural dessas glândulas . A pele escrotal também constitui área de difícil interpretação para os iniciantes: tudo pode parecer área aceto-positiva ! Esticar bem a pele de cada campo focalizado é uma boa norma, muitas “lesões” desaparecerão. Na dúvida, o lema é biopsiar sempre. O corpo do pênis também deve merecer atenção, pois constitui local freqüente de lesões, constituindo a segunda região mais comum de lesões, incluindo a sua raiz, onde o condon não protege, e, por extensão, a área pubiana adjacente, incluindo o sulco da virilha, local comum de fungoses e prurido (SAND, 1986). Merece comentário ainda o acometimento perianal em 2,6% dos casos, semelhante aos 3% descritos na casuística de Krebs e colaboradores (GUIDI, 2000; KREBS, 1989). Citações dão conta de 24,1% em trabalhos com populações específicas, como os transplantados renais (OGUNBIYI, 1994; PENN, 1986) e 22% em homossexuais (CARR, 1977) . Esses grupos provavelmente estão mais sujeitos ao problema, em virtude de imunossupressão e comportamentos sexuais específicos, o que poderia também explicar a maior incidência de câncer na região ano-genital nessas populações (LYNCH, 1985; PETERS, 1983). Além da maior chance de infectar-se o homossexual apresenta uma maior persistência do HPV, desconhecendo-se o mecanismo exato pelo qual o DNA do HIV, no canal anal, aumenta essa persistência (CRITCHLOW, 1998) .Outros autores, estudando pacientes semelhantes aos nossos, apresentam números maiores como os 7,8% de Hippenläinen e colaboradores (HIPPELÄINEN, 1991). Diferentemente merece menção um estudo de quase 4 décadas em Rochester, nos Estados Unidos, envolvendo em torno de 750 pacientes com HPV, em que Chuang e colaboradores encontraram quase 30% de envolvimento perianal em homens e mulheres, com ligeiro predomínio masculino (CHUANG, 1984). Julgamos que a contaminação, por secreções sobre microtraumas, e a manipulação (durante a higiene e pela parceira) possam explicar esse achado não desprezível nos pacientes heterossexuais (GUIDI, 1997; GUIDI, 2001).

Biópsia

A biópsia deve ser a regra em todas as lesões duvidosas, sugestivas ou verrucosas, sendo obrigatória em lesões maiores que 1 cm, lesões escuras ou com coloração variada, quando refratárias ao tratamento ou de crescimento muito rápido. A comprovação histopatológica é fundamental no aspecto médico-legal e na eliminação da possibilidade de lesões mais agressivas e graves (HANDSFIELD, 1997). Ela pode ser realizada com simples botão anestésico com lidocaína sem vasoconstritor aplicada com agulha fina (seringa de insulina ou carpule dental), ou com o uso da prilocaína tópica em forma de creme, aplicado com oclusão. A prilocaína é ótima para a fossa navicular. Pode-se utilizar a tesoura de íris curva, ou “punch” dermatológico apropriado ou outras pinças de biópsia a frio que urologistas e ginecologistas conhecem bem. Preferimos a tesoura oftalmológica delicada; com a infiltração adequada sub-epitelial, a lesão se eleva e a excisão deixa um leito circular bastante regular, quase sem sangramento, de evolução cosmética bastante discreta. A coilocitose clássica, típica, é tida como quase patognomônica da atuação do vírus, sendo raras outras situações em que esteja presente na ausência de ação viral (FERENCZY, 1989). Diagnósticos suspeitos ou discrepantes com o achado clínico podem se beneficiar com o uso da hibridização molecular com a técnica da hibridização in situ ou PCR, que evidencia a presença do vírus no espécime da biópsia. Essa presença contudo também obedece as interações contínuas hospedeiro-vírus. Em lesões morfologicamente típicas e com achados histológicos compatíveis e sugestivos da ação viral, o vírus pode ser demonstrado por técnicas moleculares em aproximadamente metade dos casos, corroborando o aspecto biológico dinâmico dessa infecção. (CARVALHO, 1999).

Lesões Uretrais

O condiloma uretral constitui uma entidade à parte, que apresenta prevalência entre 5 e 23% nos pacientes portadores de lesões genitais . Embora o vírus possa acometer a uretra feminina e masculina indistintamente, os homens parecem ser mais atingidos (AYNAUD, 1994a; KEATING, 1985; LIBBY, 1985; KREBS, 1987, 1989; KAPLINSKY, 1995). A grande maioria das lesões localiza-se na porção terminal da uretra, na fossa navicular, as chamadas “lesões sentinelas” ( CULP, 1944). Lesões uretrais mais profundas, na uretra posterior, podem ocorrer como extensão de lesões na parte terminal (CULP, 1944; GARTMAN, 1956). As lesões acuminadas parecem ter o seu desenvolvimento facilitado nessa região, onde as papilas se apresentam bastante frouxas e friáveis. Embora as lesões uretrais sejam reconhecidas já há algumas décadas, um dos primeiros relatos, com casuística relativamente extensa na literatura inglesa, foi feito por Gartman em 1956, reunindo 60 casos (GARTMAN, 1956). Já nessa ocasião, o estudo apontou a promiscuidade como fator preponderante nos casos, o caráter assintomático restrito na maioria das vezes à própria tumoração, a hematúria e uretrorragia raras e o grande problema representado pelo tratamento desses pacientes. A hemospermia, embora rara, também está relatada nos casos de lesão pelo papilomavírus no meato e uretra (JONES, 1991).

Uretroscopia e HPV Uretral

Durante algum tempo a opinião corrente foi de que a incidência de lesões uretrais, além da fossa navicular, não justificava nunca a indicação da uretroscopia, muito menos rotineira. Em nossa casuística original da Universidade de Campinas, entre 1985 e 1989, a incidência na porção terminal foi de 4,27% ( 8/187 pacientes) (GUIDI, 1997). Um índice mais baixo do que em relação aos dados de literatura da época (AYNAUD, 1994a; KREBS, 1989 ). No entanto a especulação sobre um possível “reservatório” uretral encontra amparo na literatura (BENSON, 1990; KORONEL, 1991 ; ROSEMBERG, 1988). A opinião geral de que as lesões meatais , ou da fossa navicular, pudessem funcionar como uma “lesão sentinela”, ainda é corrente, embora exista a possibilidade de lesão uretral, em torno de 5% dos casos, sem essa lesão distal (BENSON, 1990). Numa casuística limitada de Kaplinsky e colaboradores (84 pacientes) o acometimento uretral foi de 15% (13 pacientes). Em 11 desses havia lesão visível sem o uso do uretroscópio. Desses pacientes ainda, em 12 as lesões não iam além da fossa navicular (KAPLINSKY, 1995). Fralick e colaboradores na Clínica Mayo, descreveram alterações no meato, que erroneamente poderiam ser confundidas com uma meatite inespecífica, chamada no inglês de “rouge lip”, caracterizando-se por redundância e eversão da mucosa terminal da uretra, bastante mais avermelhada. Nessa casuística, 30% dos pacientes com o “rouge lip” mostraram positividade uretral para o HPV (FRALICK, 1994). A uretroscopia deveria, portanto, ser realizada após o tratamento dessas lesões, evitando-se a “semeadura” de partículas virais no restante da uretra (DE BENEDICTIS, 1977). Outros autores não concordam com essa possibilidade, demonstrando dúvida quanto a esse conceito, e recomendam o uso de cistoscópio infantil, restringindo o exame endoscópico à uretra anterior (FRALICK, 1994; VOLZ, 1994). Do ponto de vista da peniscopia, o exame uretral fica restrito à fossa navicular, na maioria dos pacientes bastante acessível e de ampla abertura. Em nossa opinião, o teste do ácido acético, proposto por alguns colegas da área ginecológica que realizam peniscopia, não deve ser realizado nessa região, primeiro pelos resultados controversos que pode gerar, e pelos inconvenientes da irritação produzida com potencial meatite, levando a sinéquias e mesmo potencialmente à estenose e, talvez funcionando como porta de entrada do vírus em pacientes, via de regra, contaminados, através da agressão à integridade da mucosa. Guardadas as devidas proporções e diferenças, seria o mesmo que introduzir ácido acético no canal cervical e examinar após com um histeroscópio… No nosso estudo, como já expusemos, mantivemos a conduta de apenas examinar o restante da uretra endoscópicamente, após o tratamento das lesões meatais. Somente em um paciente (1/8 – 12,5%) foram vistas lesões acuminadas na uretra anterior além da fossa navicular (porção bulbar), quando da realização da uretro-cistoscopia (GUIDI, 1997). Parece, portanto, que a indicação da uretroscopia deva ser judiciosa nos casos de lesão meatal, notadamente as recorrentes (FRALICK, 1994; KAPLINSKY, 1995). Novos estudos controlados serão necessários, inclusive para se verificar se os casos com ausência de lesão visível no meato e fossa navicular, mas que têm lesão uretral, não são mais do que os 5% já descritos, ou se a indicação da uretroscopia nesses pacientes deve ser revista com a conseqüente ampliação da sua indicação ou não. Ou mesmo se apenas um exame seria suficiente no acompanhamento desses pacientes. Um último comentário nesse tópico refere-se à necessidade da biópsia em lesões da fossa navicular, muitas vezes mais difícil do que nas outras áreas do pênis. Julgamos que sempre deva ser realizada, e se torna imprescindível, quando existem recorrências, a despeito de confirmação histológica de lesões HPV-induzidas em outras partes do genital. Já existe descrição na literatura de casos de carcinoma transicional de fossa navicular, erroneamente tratados como “condiloma” refratário (LEONARD, 1987). Algumas vezes a biópsia neste local deve ser excisional e terapêutica e pode exigir a meatotomia convencional ou por Laser.

A Forma Latente

O período de incubação ou de regressão final das lesões pode se estender por longos períodos, supondo-se uma persistência das formas virais na forma epissomal nas células basais ( CASON, 1995). Na realidade existem muitos fatos e questionamentos nebulosos nessa particularidade. A forma epissomal é praticamente inerte do ponto de vista da atividade viral e do controle dos processos envolvendo o DNA da célula infectada. Ela é invocada para justificar a falha ou ineficiência do sistema imune nas infecções pelo HPV uma vez que o vírus deixa essa forma, assumindo o controle do material nuclear, longe da camada basal, nos queratinócitos onde a irrigação e portanto os mecanismos de reconhecimento são sabidamente menos efetivos (BEUTNER, 1997). No entanto, sob termos práticos, na clínica do dia a dia essa é uma situação virtual explorada por conveniência para justificar de antemão um comportamento biológico eventualmente agressivo ou recalcitrante frente ao armamentário terapêutico. É cômodo invocá-la para nossos pacientes, assim como é cômodo e conveniente fazê-lo de antemão e informar que o paciente, ou o casal, nunca mais estarão livres da doença e do vírus. Os dados epidemiológicos apontam para o contrário e não sustentam uma comparação fiel ao Herpes Vírus, por exemplo. A grande maioria da população toma contato com o HPV e não desenvolve lesões nunca (HANDSFIELD, 1997; KOUTSKY, 1997). O crescimento exponencial, fatal e universal da infecção pelo HPV, de proporções catastróficas, antevisto nas duas décadas anteriores e que não foi tão arrasador assim, aí está para confirmar isso. No âmbito de nossos consultórios e clínicas, sobretudo de quem milita no assunto desde o começo, abundam os exemplos de pacientes e casais que tiveram uma ou outra lesão e seguidos anos e anos, muitos por mais de uma década, nunca mais tiveram nada, inclusive com a utilização dos exames mais sofisticados da biologia molecular.
A forma latente é, pois, uma curiosidade biológica em aberto, sem definição da sua importância clínica real do ponto de vista científico e das evidências médicas. Ela mesmo pode ser muito difícil de diagnosticar, segundo alguns, pela baixa quantidade de partículas virais, em níveis abaixo do limite de detecção das técnicas de biologia molecular (WRIGHT, 1992).
Noutras situações, no entanto, essas técnicas solicitadas juntamente com os demais métodos diagnósticos surpreendem homens com ausência de lesões macroscópicas e peniscópicas e um escovado da glande e prepúcio positivo para o HPV , com carga viral variável no caso da captura híbrida, bastante difundida no Brasil. Num estudo utilizando PCR no escovado bálano-prepucial de homens sexualmente ativos e sadios encontrou-se 43% de positividade (LAZCANO-PONCE, 2001). Não existe ainda conhecimento suficiente de longo prazo avaliando a evolução desses casos. Estamos conduzindo um estudo nesse sentido. Há sem dúvida uma quantidade grande de pacientes em que os mecanismos imunológicos naturais resolvem o problema e o exame se negativa em alguns meses; há também vários casos em que alguns meses depois aparecem lesões, inclusive verrucosas, com a vinda espontânea do paciente ou num controle programado. A hipótese de se utilizar imuno-moduladores como os da família do imiquimod não é irracional, uma vez que seu mecanismo de ação é basicamente antiviral indireto e o vírus indiscutivelmente está ali presente. Isso também deve ser objeto de maiores estudos a exemplo do que vem ocorrendo com o uso dessa família de antivirais contra o molusco e herpes genital (HARRISON, 1994).

Diagnóstico Diferencial

As lesões acuminadas devem ser diferenciadas dos carcinomas, do condiloma gigante e, quando menores e mais sésseis, das verrugas vulgares, do molusco contagioso e mesmo de pequenos nevus, muitas vezes comuns na pele do pênis. Lesões mistas, de caráter verrucoso e hipercromáticas, devem ser diferenciadas da papulose bowenóide e do condiloma plano luético (sífilis secundária) (FERENCZY, 1989, 1990).
Merece especial atenção a papulose bowenóide, uma entidade clínica com lesões verrucosas acastanhadas ou negras, relativamente pouco freqüentes, que apresentam as atipias da Doença de Bowen (hiperplasia epidérmica, paraqueratose, figuras de mitose e queratinócitos atípicos com núcleos hipercromáticos e multinucleação), porém têm epidemiologia e evolução clínicas distintas e benignas em relação à Doença de Bowen clássica, que no pênis é representada pela Eritroplasia de Queyrat, um verdadeiro carcinoma “in situ”. A papulose atinge indivíduos mais jovens, tem comportamento benigno, apesar da recidiva constante e atinge mais a pele do corpo do pênis e prepúcio ao invés da glande (IKENBERG, 1983; OBALEK, 1986). Existe uma grande correlação com o HPV 16, evidenciando, portanto, seu caráter sexualmente transmissível (HURWITZ, 1987). Os processos inflamatórios, agudos e crônicos, também são freqüentes quando se consideram as lesões planas ou papulares irregulares. Na nossa experiência pessoal, as lesões planas aceto-acéticas positivas devem ser diferenciadas das balanopostites agudas, principalmente as fúngicas por candidíase. Essas lesões lembram exulcerações e contra-indicam, na sua fase aguda, a realização da peniscopia, pois os resultados são invariavelmente falseados. A citologia criteriosa com coloração específica (Grocott), ou pesquisa específica, como o exame micológico direto e até a cultura para fungos podem identificar o agente, lembrando que a coleta de tal material envolve cuidados específicos e preparo adequado, notando-se que a higiene recente com sabonete comum ou uso de pomadas antibióticas ou antifúngicas recentemente falseiam os testes (FLEURY, 1999). Constatada a fungose, até que tratamento específico e controle da situação não sejam atingidos, não podemos realizar a peniscopia sob bases confiáveis, e nem tampouco afastar a presença de HPV concomitante. As doenças dermatológicas também devem ser lembradas e devem ser diferenciadas ou, as vezes, reconhecidas associadamente às lesões do HPV. Incluem o líquen plano, líquen nitidus, outras dermatoses liquenóides, o eczema, a psoríase (que pode começar no genital), entre outras mais raras, como a balanite xerótica (CULP, 1986). A propósito da balanite xerótica, por analogia dos quadros vulvares, durante algum tempo acreditou-se na participação do HPV nessas entidades (BARTON, 1996; GROWDON, 1985), contudo, estudos recentes na vulva e em pacientes com balanite xerótica comprovaram que não existe diferença significativa entre a prevalência dos tipos de HPV detectados nesses pacientes e em controles (DENNERSTEIN, 1994; LAU, 1995).
Merece menção o molusco contagioso uma lesão viral causada por um quatro tipos do poxvírus do gênero Mollusscipox que se traduz por lesões papulares benignas, geralmente múltiplas, com umbilicação central, nem sempre tão evidente, o que muitas vezes obriga a biópsia para diagnóstico definitivo. O núcleo da lesão é rico em partículas virais. (BATERMAN, 1953; BECKER, 1986; DIVEN, 2001). Sua transmissão exige contato direto e não apenas sexual, mas também por instrumentos de tatuagem, banhos de banheira, instrumentos de salão de beleza e banhos turcos (POSTLETHWAITE, 1970). Essa virose tinha maior freqüência na população infantil até algumas décadas atrás e hoje é freqüente entre os jovens. As lesões são assintomáticas, acometem a pele e excepcionalmente as mucosas, localizando-se preferentemente nos genitais e baixo ventre. Na maioria das vezes não demandam tratamento (SAMPAIO, 1982).

Associação de outras doenças sexualmente transmissíveis ao HPV nos Homens

A incidência maior de outras doenças sexualmente transmissíveis (DST) é patente. No caso do papilomavírus parece o comportamento sexual de risco e as lesões locais facilitam a superposição de outras doenças de transmissão sexual. Bistoletti, estudando 60 parceiros de 60 mulheres com NIC III, encontrou positividade no antededente de DST relatado por 33% dos pacientes . Na mesma casuística, 57% deles tinham sinais de DST, incluindo o HPV, no momento da consulta e exame. Encontrou 3% de clamídia, 1,6% de molusco contagioso, 12% de condiloma e 40% de lesões aceto-brancas planas (BISTOLETTI, 1988). Costa e colaboradores, em Bolonha na Itália, encontraram o antecedente em 25,2% dos parceiros, chamando também a atenção para os 21% de positividade para o antecendente do próprio HPV, o que poderia reforçar a tese de que, na realidade, esses pacientes mantiveram o vírus quiescente no organismo por um período relativamente longo (COSTA, 1992). A associação da sífilis ao condiloma, descrita na literatura, está em torno de 5% dos casos, o que é bastante superior a soropositividade para sífilis de 2,37 % encontrada em doadores de sangue no Brasil ( PASSOS, 1995) . No caso do herpes parece existir um risco maior, embora não exista relação ou parentesco entre o vírus do Herpes (HSV) e o papilomavírus. Aynaud, estudando homens com HPV, encontrou 15,5% deles com cultura e PCR positivos para o HSV (88% de HSV2), notando ainda que 50% das mulheres de homens com a associação HPV/ HSV tinham lesões de alto grau na cérvice (AYNAUD, 1994b).

Prevenção

A prevenção da infecção pelo HPV só parece ser efetiva através de métodos comportamentais, como a abstinência sexual e a monogamia, O uso do condon é controverso: defendido por uns e questionado por outros (HIPPELÄINEN, 1993a; SYRJANEN, 1985 ) Estudos para testar a sua eficácia foram inconclusivos (KOUTSKY, 1997).. Em nossa opinião, a exemplo da AIDS, o condon parece recomendável como medida de saúde pública, insuficiente, porém, como medida de segurança total . Outra medida incontestavelmente protetora refere-se à circuncisão (MAYMON, 1995). Homens circuncidados têm menor risco de infecção pelo HPV e, no caso daqueles com história de múltiplas parceiras, essas têm um menor risco de câncer cervical (CASTELLSAGUE, 2002). Já medidas como o uso profilático de agentes tópicos como o 5-fluorouracil não têm nenhuma sustentação prática ou científica (ROSEMBERG, 1989).

FIG. 4.1 -Condiloma acuminado extenso, agressivo, com intensa reação ao ácido acético. Coleção própria do autor.
FIG. 4.2 – Condiloma acuminado queratinizado e séssil. Coleção própria do autor.
FIG. 4.3 – Múltiplas lesões acuminadas antes e após o ácido acético. Coleção própria do autor.
FIG. 4.4 – Lesão acuminada causando fimose. Coleção própria do autor.
FIG. 4.5 – Lesões HPV-induzidas planas, acetobrancas. Coleção própria do autor.
FIG. 4.6 – Lesão plana acetobranca na corona e sulco. Coleção própria do autor.
FIG. 4.7 – Falsa meatite, aspecto em “rouge lip”. Notar o pontilhado vascular. Coleção própria do autor.
FIG. 4.8 – Lesão entre as glândulas coronais em paciente circuncidado. Notar o pontilhado vascular. Coleção própria do autor.
FIG. 4.9 -Diagnóstico diferencial – Molusco contagioso.
FIG. 4.10 -Diagnóstico diferecial – candidíase. Notar aspecto aceto-fraco, exulceração central, hiperemia e fragilidade da mucosa (pontos sangrantes). Coleção própria do autor.
FIG. 4.11 – Diagnóstico diferencial – Condiloma plano luético disseminado em paciente de 18 anos. Notar aspecto mais séssil e ulceração em algumas das lesões. Coleção própria do autor.
FIG. 4.12 -Diagnóstico diferencial – Corona hirsuta. Multiplicidade das glândulas coronais. Variação anatômica normal. Coleção própria do autor.
FIG. 4.13 – Histologia (detalhe) Condiloma acuminado – coilocitose, hipercromasia, binucleação, multinucleação. Gentileza Dra. Filomena Carvalho. Coleção própria do autor.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICA

ADLER, M. W.: Genital warts, anal molluscum contagiosum. Br Med J 288: 213-8, 1984.
APICELLA, M. A.; MILAN, S.B.; BYRNE, G.: Vaccines for sexually transmited diseases. Curr Opin Infect Dis 9:52-5, 1996
AYNAUD, O.; BIJAOVI, G.; IONESCO, M.; GORGETTE, O.; POVEDA, J.D.; ZUMMER, K. : L’Infection genitale par les herpes simplex virus parmi des hommes consultant pour un depistage des papillomavirus genitaux. Ann Dermatol Venereol 121:376-81, 1994a.
AYNAUD, O.; IONESCO, M.; BARRASSO, R. : Penile intraepithelial neoplasia. Cancer 74(6):1762-7, 1994b. 
BÄFVERSTEDT, B. : Condylomata acuminata – past and present. Acta Derm Venereol 47:476-80, 1967.
BARRET, T.J.; SILBAR, J.D.; MCGINLEY, J.P.: Genital warts – venereal disease. J Amer Med Ass 154:333-44, 1954
BARTON, S.E. : Viral infections of the genital tract. Curr Opin Infect Dis 9:48-51, 1996
BATEMAN, F. Molluscum cotagiosum. In: Shelley, W. B. and Crissey, J. T. (eds) “Classics in Dermatology” . Springfield IL; Charles C Thomas, p 20, 1953.
BECKER, T. M.; BLOUT, J. H.; DOUGLAS, J.; JUDSON, F. M.: Trends in molluscum contagiosum in the United States, 1966-1983. Sex Transm Dis; 13:88-92, 1986.
BENSON, R. C. Jr; KNOLL, L.D.; FURLOW, W.L.: The necessity for urethroscopy in the screening of males for condyloma acuminata (abstract) J Urol ( Suppl) 143: 297A, 1990.
BEUTNER, K.R.; TYRING, S.:. Human papillomavirus and human disease. Am J Med ,102(5A):9-15, 1997.
BISTOLETTI, P.; LIDBRINK, P. : Sexually transmited diseases including genital papillomavirus infection in male sexual partners of women treated for cervical intraepithelial neoplasia III by conization. Br J Obstet Gynaecol 95: 611-3, 1988.
BOXER, R.J.; SKINNER, D.G.: Condylomata acuminata and squamous cell carcinoma. Urology 9:72-8, 1977
BROWN, D.R.; BRYAN, J.T.; CRAMER, H.; KATZ, B.P.; HANDY, V.; FIFE, K.H.: Detection of multiple human papillomavirus types in condylomata acuminata from immunosuppressed patients. J Infect Dis 101:992-8, 1994. 
CARR, G.; WILLIAM, D.C.: Anal warts in a population of gay men in New York City. Sex Transm Dis 4:56-61, 1977. 
CARTIER, R.; CARTIER, I.: Practical Colposcopy. pg 22, S. Karger, Basel, 1977
CARVALHO, F. M.: Manual de Patologia Ginecológica – Roteiros macro e microscópicos. Audichromo Editora, São Paulo, 1994, pg 45-52.
CARAVALHO, J.J.M.: Prevalência e padronização diagnóstica da infecção genital pelo HPV em homens atendidos em clínica urológica. São Paulo. Tese Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, 1999.
CASON, J.; KAYE, J.N.; JEWERS, R. J.; KAMBO, P.K.; BIBLE, J.M.; KELL, B.; SHERGILL, B.; PAKARIAN, F.; RAJU, K.S.; BEST, J. M. : Perinatal infection and persistence of human papillomavirus types 16 and 18 in infants. J. Med. Virol., 47:209-218, 1995
CASTELLSAGUE, X.; BOSCH, F.X.; MUNOZ, N.; MEIJER, C.J.LM.; SHAH, K.V.; DE SANJOSE, S.; ELUF-NETO, J. ; NGELANGEL, C. A.; CHICHAREON, S.; SMITH, J. S.; HERRERO, R.; MORENO, V.; FRANCHESCHI, S.: Male circumcision, Penile Human Papillomavirus Infection, and cervical cancer in female partners. New Engl J Med 346(15):1105-1112, 2002.
CHUANG, T.; PERRY, H.O.; KURLAND, L. T.; ILUSTRUP, D. M.: Condyloma acuminata in Rochester, Minn. 1950-1978. Epidemiological and clinical features. Arch Derm Venereol 120:469, 1984.
CIUFFO. G. : Innesto positivo com filtrato di verruca volgare. Gior Ital Mal Ven 48:12-20, 1907.
COSTA, S.; SYRJANEN, S.; VENDRA, C.; CHANG, F.; GUIDA, G.; TERVAHANTA, A.; HIPPELAINEN. M.; SYRJANEN, K. : Detection of human papillomavirus infection in the male sexual partners of women attending na STD clinic in Bologna. Int J STD AIDS 3:338-46, 1992. 
CULP, O.S.; KAPLAN, I.W.: Condyloma acuminata: two hundred cases treated with podophyllin. Ann Surg 120:251-6, 1944
CRITCHLOW, C.W.; HAWES, S.E.; KUYPERS, J. M.; GOLDBAUM, G. M.; HOMES, K.K.; SURAWICZ, C.M.; KIVIAT, N.B.: Effect of HIV infetction on the natural history of anal human papillomavirus infection. AIDS 12(10):1177-1184, 1998.
CULP, D.A.; WEIMAR, G.: Condylomata Acuminata in Kaufman JJ (ed) , Current Urologic Therapy, W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1986, p367.
DAVIDSON, F. : Yeasts and circumcision in the male. Br J Vener Dis 53 : 121-9, 1977.
DE BENEDICTIS, T.J.; MARMAR, J.L.; PRAISS, D.E. : Intra-urethral condyloma acuminata: management and review of the literature. J Urol 118:767-9, 1977. 
DENNERSTEIN, G.; SCURRY, J.; GARLAND, S.; BRENAN, J.; FORTUNE, D.; SFAMENI, S.F.; O’KEEFE, R.J.; TRABIZI, S.N.: Human papillomavirus vulvitis: a new disease or na unfortunate mistake ? Br J Obstet Gynaecol 101:992-8, 1994.
DE VILLIERS, E. M. : Human pathogenic papillomavirus types: An update. Cur. Top Microbiol Immunol 186: 1-12, 1994.
DIVEN, D. G.: An overview of poxviruses. J Am Acad Dermatol, 44:1-14, 2001
ELUF-NETO, J.; BOOTH, M.; MUNOZ, N.; BOSH, F. X.; MEIJER, C.J.L.; WALBOOMERS, M.M.: Human papillomavirus and invasive cervical cancer in Brazil. Br J Cancer, 69:114-116, 1994.
FERENCZY, A.; BERGERON, C.; RICHART, R.M.: Human papillomavirus in CO2 laser-generated plume of smoke and its consequences to the surgeon. Obstet Gynecol 75(1):114-8, 1990.
FERENCZY, A.; WINKLER, B. : Cervical intraepitheial neoplasia and condyloma in Kurman RJ, ed., Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. 2nd ed. Springer-Verlag, New York, 1989.
FLEURY – Manual de Exames. Laboratório Fleury S/A. São Paulo, 1999. 
FRALICK, R. A.; MALEK, R. S.; GOELLNER, J. R.; HYLAND, K. M.: Urethroscopy and urethral cytology in men with external genital condyloma. Urology 43(3) ; 361-4, 1994. 
GARTMAN, E.: Intraurethral verruca acuminata in men. J Urol 75:717-8, 1956
GRAHAM, S.; PRIORE, R.; GRAHAM, M.; BROWNE, R.; BURNETT, W.; WEST, D.: Genital cancer in wives of penile cancer patients. Cancer 44:1870-74, 1979.
GREEN, J.; MONTEIRO, E.; BOLTON, V.N.; SANDERS, P.; GIBSON, P.E.: Detection of human papillomavirus DNA by PCR in semen from patients with and without penile warts. Genitourin Med 67:207-10, 1991.
GROWDON, W. A.; FU, Y. S.; LEBHERZ, T.B.; RAPKIN, A .; MASON, G.D.; PARKS, G.: Pruritc vulvar squamous papillomatosis: evidence for human papillomavirus etiology. Obstet Gynecol 66(4): 564-68, 1985.
GUIDI, H.G.C.: Papilomavírus no homem. Rev Bras Med 52:80-4, 1995.
GUIDI, H.G.C.: Aspectos clínicos e epidemiológicos dos parceiros masculinos de casais infectados pelo Papilomavírus . Tese. Universidade Estadual de Campinas, 1997. 
GUIDI, H.G.C.: Vírus do Papiloma Humano. Aspectos Urológicos. in Halbe, H.W. (ed): Tratado de Ginecologia, 3a ed. ,vol I I , p 1017-27. Editora Roca, São Paulo. 2000.
HANDSFIELD, H.H.: Clinical presentation and natural course of anogenital warts. Am J Med.:102(5A):16-20, 1997.
HARRISON, C. J.; MILLER, R.L., BERNSTEIN, D.I.: Posttherapy suppression of genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and enhancement of HSV-specific T-cell memory by imiquimod in guinea pigs. Antimicrob Agents Chemother; 38(9):2059-64, 1994 HATCH, K. D.: Clinical appearance and treatment strategies for human papillomavirus: a gynecologic perspective. Am J Ostet Gynecol, 172:1340-1350, 1995.
HIPPELÄINEN, M.; YLISKOSKI, M.; SAARIKOSKI, S.; SYRJÄNEN, S.; SYRJÄNEN, K.: Genital human papillomavirus lesions of the male sexual partners: the dignostic accuracy of peniscopy. Genitourin Med 67:291-6, 1991.
HIPPELÄINEN, M.I.; SYRJANEN, S.; HIPPELÄINEN, M.J.; KOSKELA, H.; PULKKINEN, J.; SAARIKOSKI, S.; SYRJANEN, K. : Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus ( HPV) infections in health males: a study on Finnish conscripts. Sex Transm Dis 20:321-8, 1993a.
HIPPELÄINEN, M.I.; SYRJANEN, S.; HIPPELÄINEN, M.J.; SAARIKOSKI, S.; SYRJANEN, K.: Diagnosis of genital human papillomavirus (HPV) lesions in the male. Correlation of peniscopy, histolgy and “in situ” hybridisation. Genitourin Med 69:346-51, 1993b.
HIPPELÄINEN, M. I.; HIPPELÄINEN, M.J.; SAARIKOSKI, S.; SYRJANEN, K.: Clinical course and prognostic factors of human papillomavirus infections in men. Sex Transm Dis 21:272-9, 1994.
HOTCHKISS, R.S.; ROUSE, A. J.: Papillomatosis of the bladder and ureters, preceded by condylomata acuminata of the vulva: a case report. J Urol 100:723-5, 1968.
HURWITZ, H. M.; EGAN ,W.T.; MURPHY, S.H.; PONTIUS, E.E.; FORSTER, M.L.: Bowenoid papulosis and squamous cell carcinoma of genitalia: suspect sexual transmission. Cutis 39:193-6, 1987. 
IKENBERG, H.; GISSMANN, L.; GROSS, G.; GRUSSENDORF-CONEN, E. I.; ZUR HAUSEN, H.: Human Papillomavirus type-16-related DNA in Genital Bowen’s Disease and in Bowenoid Papulosis. Int J Cancer 32:563-5, 1983.
JONES, D.J.: Haemospermia – a prospective study. Br J Urol 67:88-90, 1991.
KAPLINSKY, R.S.; PRANIKOFF, K.; CHASAN, S.; DE BERRY, J.L.: Indications for urethroscopy in male patients with penile condylomata. J Urol 153:1120-1, 1995. 
KATAJA, V.; SYRJÄNEN, K.; YLISKOWSKI, M., et al.: Risk factors associated with human papillomavirus infections: a case-control study. Am J Epidemiol. 138:735-45, 1993.
KATERALIS, P.M.; COSSART, Y.E.; ROSE, B.R.; et al: Human papillomavirus: the untreated mate reservoir. J Urol 140:300-5, 1988.
KEATING, M.A.; YOUNG, R.H.; CARR, C.P.; et al.: Condylomata acuminatum of the bladder and ureter: case report and review of the literature. J Urol 133:465-7, 1985.
KESSLER, I. I. : Venereal factors in human cervical cancer. Evidence from marital clusters. Cancer 39 (supp): 1912-9, 1977.
KINGHORN, G.R. : Genital warts: incidence of associated genital infections . Br J Dermatol 99:405-10, 1978.
KORONEL, R.; STEFANON, B.; PILOTTI, S.; BANDIERAMONTE, G.; RILKE, F.; DE PALO, G.: Genital human papillomavirus infection in males. A clinic-patologic study. Tumori 77(1):76-82, 1991.
KOUTSKY, L.: Epidemiology of human papillomavirus infection. Epidemiol Rev. 10:122-63, 1988
KOUTSKY, L.: Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 102:3-8, 1997
KREBS, H.B.; SCHNEIDER, V.: Human papillomavirus-Associated lesions of the penis: colposcopy, cytology and histology. Obstet Gynecol 70:299-304, 1987.
KREBS, H.B.: Management of Human Papillomavirus-Associated genital lesions in men. Obstet Gynecol 73:312-6, 1989.
LACEY. C.J.N.; FAIRLEY, I.: Medical therapy of genital human papillomavirus-related disease. Int J STD & AIDS. 6:399-407, 1995.
LAU, P.W.Y.; COOK, N.; ANDREWS, H.; BRACKA, A .; MYINT, S.H.: Detection of human papillomavirus types in Balanitis xerotica obliterans and other penile conditions. Genitourin Med 71: 228-30, 1995.
LAZCANO-PONCE, E.; HERRERO, R.; MUNOZ, N.; HERNANDEZ-AVILA, M.; SALMERON, J.; LEYVA, A.; MEIJER, C. J. L;WALBOOMERS, J.M.M.: High prevalence of Human Papillomavirus infection in mexican males: comparative study of penile-urethal swabs and urine samples. Sex Trans Dis 28(5):277-280, 2001.
LEONARD, S. A .; THOMAS, R.: Transitional cell carcinoma of fossa navicularis. Fourth reported cases. Urology 30(4):393-4, 1987.
LEVINE, R.U.; CRUM, C.P.; HERMAN, E.; SILVER, D.; FERENCZY, A .; RICHARDT, M.: Cervical papillomavirus infection and intraepithelial neoplasia: a study of male sexual partners. Obst Gynecol 64:16-20, 1984.
LEVITICO 15:1-33, Bíblia Sagrada, 13a. ed. Editora Vozes, Petrópolis, 1990.
LIBBY, J.M.;, FRANKEL, J.M.; SCARDINO, P.T.: Condyloma acumnatum of the bladder and associated urothelial malinancy. J Urol 134:134-6, 1985.
LOWHAGEN, G.B.; BOLMSTEDT, A .; RYD, W.; VOOG, E.: The prevalence of “high-risk” HPV types in penile condyloma-like lesions: correlation between HPV type and morphology. Genitourin Med 62:87-90, 1993. 
LYNCH, P.J. : Condylomata acuminata ( anogenital warts) . Clin Obstet Gynecol 28:142-1, 1985.
MAYMON, R.; BEKERMAN, A .; WERCHOW, M.; et al: Clinical and subclinical condyloma. Rates among male sexual partners of women with genital Human Papillomavirus infection. J Reprod Med 40:31-6, 1995. 
MCNICOL, P.J.; DODD, J.G.: High prevalence of human papillomavirus in prostate tissues. J Urol 145:850-3, 1991.
MEISELS, A.; FORTIN, R. : Condylomatous lesions of the cervix and vagina I . Cytologic study. Acta Cytol 20:505-9, 1976.
MEISELS, A.; FORTIN, R,; ROY, M.: Condylomatous lesions of the cervix. II Cytologic, colposcopy and histopathologic study. Acta Cytol 21:379-90, 1977.
MYNT, S. H.; SHAW, P. A. V.: Laboratory identification of human papilloma virus infection. In: MINDEL, A. Genital Warts Human Papillomavirus Infection . London, Edward Arnold, pg 35-52, 1995.
NETTO, N.R.JR.; CHADE, J.; CAMARGO, F.P.: Giant condyloma or Buschke-Loewenstein tumor. Int Surg 61:105-7, 1976.
OBALEK, S.; JABLONSKA, S.; BEAUDENON, S.; WALCZAK, L.; ORTH, G.: Bowenoid papulosis of the male and female genitalia: Risk of cervical neoplasia. J Am Acad Dermatol 14:433-44, 1986. 
OGUNBIYI, O. A.; SCHOLEFIELD, J. H.; RAFTERY, A ,T,; SMITH, J. H. F.; DUFFY, S.; SHARP, F.; ROGERS, K. : Prevalence of anal human papillomavirus infection and intraepithelial neoplasia in renal allograft recipients. Br J Surg 81:365-7, 1994.
ONG, C. K.; BERNARD, H. U.; VILLA, L.L.: Identification of genomic sequences of three novel human papillomavirus sequences in cervical smears of amazonian indians. J Infec Dis 170:1186-8, 1994.
ORIEL, J D.: Natural history of genital warts. Brit J Vener Dis 47:1-13,1971.
OSTROW, R.S.; ZACHOW, K.R.; NIIMURA, M.; OKAGAKI, T.; MULLER, S.; BENDER, M.; FARAS, A. J.: Detection of Papillomavirus DNA in human semen. Science 231:731-3, 1986.
PASSOS, M. R. L.; GOUVEA, T.V.D.; ALMEIDA, G.L.F.: Sífilis in DST, Doenças Sexualmente Transmissíveis. Passos, M.R.L. (ed.), 4a. ed. Cultura Médica, Rio de Janeiro, 1995. 
PENN, I. : Cancers of the anogenital region in renal transplant recipients. Cancer 58:611-6, 1986.
PETERS, R. K.; MACK, T. M.: Patterns of anal carcinoma by gender and marital status in Los Angeles County. Br J Cancer 48:629-36, 1983. 
PEYTON, C. L. ; JANSEN, A. M.; WHEELER, C.M.; STEWART, A .C.; PETO, J.; BOSCH, F.X.; MUNOZ, N.; et al : A novel human papillomavirus sequence from an International Cervical Cancer Study. J Infec Dis 170: 1093-5, 1994. 
REID, R.; CRUM, C.P.; HERSCHMAN, B.R.; et al: Genital warts and cervical cancer. III Subclinical papillomaviral infection and cervical neoplasia are linked by a spectrum of continous morphologic and biologic change. Cancer 53:943-53, 1984.
ROSEMBERG, S.K.: Sexually-transmitted papillomavirus infections. V – Prophylactic use of topical 5 – fluorouracil in refractory infetion in the male. Urology 34(2): 86-8, 1989. 
ROSEMBERG, S.K.; REID, R.; GREENBERG, M.; LORINCZ, A .T.: Sexually transmited papilloma viral infection in the male II : the urethral reservoir. Urology 32:47-9, 1988. 
ROSENBLATT, C.; LUCON, A.M.; PEREYRA, E.A.G.; PINOTTI, J.A.; ARAP, S.; RUIZ, C. A.: HPV prevalence among partners of women with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Obstet, 84:156-161, 2004.
ROTOLA, A .; COSTA, S.; MONINI, P.; VENDRA, C.; GUIDA, G.; TERZANO, P.; DI LUCA, D.; MARTINELLI, G.; CASSAI, E.: Impact of sexual habits on the clinical evaluation of male HPV infection. Eur J Epidemiol 10:373-80, 1994.
ROTKIN, I.D.: Adolescent coitus and cervical cancer: Associations of related events with increased risk. Cancer Res 27:603-17, 1967.
ROUSSEAU, M.C.; VILLA, L.L.; CECILIA COSTA, M; ABRAHAMOWICZ, M.; ROHAN, T.E.; FRANCO, E.: Occurrence of cervical infection with multiple human papillomavirus types is associated with age and cytologic abnormalities. Sex Transm Dis 30(7):581-587, 2003.
ROWSON, K. E. K.; MAHY, B. W. J. : Human papova (wart) virus. Bacteriol Ver 31:110-5, 1967.
SAMPAIO, S.A.P.; CASTRO, R.M.; RIVITTI, E.A.: Dermatologia Básica. 2a. ed. Cap 26. Dermatoviroses. Artes Médica, São Paulo, 1982, p 276.
SANCLEMENTE, G.; GILL, D. K.: Human papillomavirus molecular biology and pathogenesis. J Eur Acad Dermatol Venereol 16(3):231-240, 2002.
SAND, P.K.; BOWEN, L. W.; BLISCHKE ,S.º; et al: Evaluation of male consorts of women with genital human papilloma virus infection. Obst Gynecol 68:679-81, 1986.
SCHNEIDER, A.; KICHMAYR, R.; DE VILLIERS, E.M.; GISSMAN, L.: Subclinical human papillomavirus infections in male sexual partners of female carriers. J Urol 140:1431-4, 1988.
SCHULTZ, R.; SKELTON, H.G.: Value of acetic acid screening for flat genital condylomata in men. J Urol 139:777-9, 1988.
SEDLACEK, T. V.; CUNNANE, M.; CARPINIELLO, V.: Colposcopy in the diagnosis of penile condyloma. Am J Obstet Gynecol 154:494-6, 1986.
SELLORS, J. W.; KARWALAJTYS, T.L.; KACZOROWSKI, J.; MAHONY, J.B.;LYTWYN, A.; CHONG, S.; SPARROW, J.; LORINCZ, A.: The survey of HPV in Ontario women (SHOW) group. CMAJ 168(4):421-425, 2003.
SHAH, K.V.: Biology of genital tract. Human papillomaviruses. Urol Clin N Amer 19(1):63-9, 1992.
SMITH, D.R.: General Urology. Lange Medical Pub., Los Altos, 1981.
STRAUSS, M. J.; SHAW, E. V.; BUNTING, H.; MELNICK, J. L.: “Crystaline” virus-like particles form skin papillomas characterized by intranuclear inclusion bodies. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 72:46-52, 1949. 
SYRJANEN, K. J.; YAYRYNEN, M.; SAARIKOSKI, S.; et al: Natural history of cervical human papillomavirus ( HPV) infections based on prospective follow-up. Br J Obstet Gynaecol 92: 1086-91, 1985.
THOMAS, K.K. HUGHES, J. P.; KUYPERS, J. M., et al.: Concurrent and sequential acquisition of different genital human papillomavirus types. J Infect Dis 182: 1097-102, 2000.
US BUREAU OF THE CENSUS. Statistical Abstracts of the United States, 1996.
VON KROGH, G.: Warts: immunologic factors of prognostic significance. Int J Dermatol 18:195-8, 1979. 
VON KROGH, G.; SYRJANEN, S.M.; SYRJANEN, K.J.: Advantage of human papillomavirus typing in the clinical evaluation of genitoanal warts. Experience with the in situ deoxyribonucleic acid hybridization technique applied on parafffin section. J Am Acad Dermatol 18:495-503, 1988. 
VOLZ, L.R.; CARPINIELLO, V.I.; MALLOY, T.R.: LASER treatment of urethral condyloma. A five year experience. Urology 43:81-3, 1994.
WIKSTROM, A.; VON KROGH, G.; HEDBLAD, M.A.; SYRJANEN, S.: Papillomavirus-associated balanoposthitis. Genitourin Med 70:175-81, 1994. 
WRIGHT, T.C.; RICHART, R. M.; FERENCZY, A. : Electrosurgery for HPV-related diseases of the lower genital tract. A Practical Handbook for Diagnosis and Treatment by Loop Electrosurgical Excision and Fulguration Procedures. Arthur Vision, Inc & BioVision, Inc. New York/Quebec, 1992.
WU, T.C.: Imunology of the human papilloma virus in relation to cancer. Curr Opin Immunol 5:746-54, 1994.
ZUNUNEGUI, M.V., et al: Male influence of cervical cancer risk. Am J Epidemiol 123:302-7, 1986.
ZUR HAUSEN, H.; MEINHOF, W.; SCHREIBER, W.; BORNKAMM, G.W. : Attempts to detect virus-specific sequences in human tumors. I Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Cancer 13: 650-8, 1974.