HPV Livro: 5. HPV nas Mulheres

Elsa Aida Gay de Pereyra
Cíntia Irene Parellada 

Carcinogênese do HPV

Nos últimos 20 anos, o conhecimento sobre o ciclo de vida do HPV e seu papel no desenvolvimento dos cânceres genitais e anais ampliou-se drasticamente. A presença de HPV não é suficiente para induzir carcinogênese genital, entretanto representa fator indispensável. Outros co-fatores são importantes para a progressão para câncer invasor como HPV de alto risco, carga viral alta, infecção persistente, imunossupressão, tabagismo, outras DSTs e fatores genéticos que impedem a supressão ou eliminação da infecção por HPV pelo sistema imunológico. Apesar de 99.7% das neoplasias invasoras do colo uterino apresentam DNA do HPV, apenas 1% das mulheres infectadas por um dos vários tipos virais oncogênicos apresenta risco para desenvolvimento de câncer. Os cânceres de ânus, pênis, vagina e vulva também estão relacionados com esse vírus. Entretanto, estes tumores são raros quando comparados com o do colo uterino. Lesões precursoras induzidas pelo HPV se desenvolvem aproximadamente uma década após a infecção inicial, permitindo seu reconhecimento através de recursos diagnósticos e tratamento conservador previamente à transformação neoplásica.
A progressão maligna resultante da expressão do gene do HPV mostra-se como um continuum que se estende do epitélio normal ao epitélio francamente neoplásico. O epitélio passa por alguns estágios (pré-câncer) antes de se tornar um câncer invasor. Para classificar estes estágios do pré-câncer, foram criados vários sistemas de classificação.

Quando ocorre progressão de lesão de baixo (infecção por HPV e displasia leve) para alto grau (displasia moderada, severa e carcinoma in situ) também ocorre alteração na relação infecção-hospedeiro, e o vírus, anteriormente na forma epissomal (circular), passa para linear, e se incorpora ao DNA da célula epitelial. Entre os genes supressores de tumores; os que têm ação na carcinogênese genital são os RB e o P53, cujas funções são bloqueadas pelo HPV. O gene RB foi descrito nos retinoblastomas; localiza-se no cromossomo 13q14.2 e expressa a proteína pRB. É o principal regulador do ciclo celular. O gene P53 encontra-se no cromossomo 17p13.1 e o mesmo expressa a proteína p53. É chamado de “guardião do genoma”, pois tem a finalidade de supervisionar se todos os genes estão íntegros.
O HPV tem a capacidade de codificar 8 proteínas maiores, das quais as oncoproteínas E6 e E7 merecem maior destaque pois promovem o processo maligno. A proteína carcinogênica E6 liga-se e inativa a proteína supressora tumoral do hospedeiro (p53), desta maneira, evitando o reparo do defeito genético e a morte celular programada (apoptose). E7 liga-se e inativa a proteína supressora tumoral pRB, assim, liberando os fatores de transcrição E2F, que participam do estímulo à síntese de DNA na célula do hospedeiro. E7 também liga-se e ativa complexos de ciclina como a p33cdk2 que controla progressão através do ciclo celular. Assim, E7 ativa células quiescentes para o ciclo celular e E6 remove o mecanismo de segurança da apoptose, que normalmente é ativado quando existe grande defeito de DNA ou progressão de ciclo celular não programado. O efeito combinado resulta em fenótipo com mutação onde a célula perpetua-se ciclando e incorpora qualquer mutação espontânea que ocorra.
Por razões ainda desconhecidas, as proteínas E6 e E7 dos subtipos de baixo grau não são capazes de transformar as células in vitro. Enquanto ocorrem estas mudanças a nível molecular, ao nível morfológico também há alterações. A principal delas, e que parece ser marcador altamente preditivo de transformação neoplásica, é a aneuploidia, geralmente acompanhada de aumento na atividade mitótica das células.

EPIDEMIOLOGIA

Estima-se que cerca de 75% da população sexualmente ativa entre em contato com um ou mais tipos de HPV durante sua vida. No entanto, a grande maioria destas infecções é eliminada pelo sistema imune e não desenvolvem sintomas no hospedeiro. Estudos atuais revelam que existe eliminação espontânea do vírus, através da ativação do sistema imune, em mais de 90% dos indivíduos infectados no período de 24 meses. Ambas as infecções por HPV de baixo e alto risco podem regredir espontaneamente sugerindo que o sistema imune responde aos dois grupos de vírus. Em uma pequena minoria, a infecção pelo HPV torna-se persistente levando à neoplasia e câncer genital.
Franco et al 1 avaliaram 1425 mulheres brasileiras em relação a aquisição e eliminação do vírus. Existiu 1.3% de novas infecções por HPV por mês, com taxa cumulativa de 38% após 18 meses. Apenas 35% permaneceram infectadas após 12 meses. O tempo médio de infecção para tipos oncogênicos foi de 13.5 e de 8.2 meses para não oncogênicos. Apesar da idade da mulher não influenciar a média de duração da infecção por tipos oncogênicos (13-14 meses), a infecção por tipos não oncogênicos durou mais (10.2 meses) entre as mulheres mais jovens (< 35 anos).
Estima-se que cerca de 1 a 2% dos adultos sexualmente ativos apresentem manifestação clínica do HPV (condiloma acuminado) e 4% alterações subclínicas. Em uma pequena minoria (<1%), a infecção pelo HPV torna-se persistente, podendo levar a quadros recidivantes de infecção subclínica e clínica por HPV (HPV não-oncogênico) e à neoplasia genital (HPV oncogênico).

FATORES DE RISCO PARA AQUISIÇÃO DE INFECÇÃO POR HPV

Idade
Como acontece com outras DST, a incidência de HPV é mais elevada, logo após os primeiros anos de atividade sexual, entre jovens de 18 a 28 anos de idade. Existe declínio visível de sua prevalência com a idade, secundário a aspectos epidemiológicos como transitoriedade da lesão, provável redução de exposição a novos parceiros e desenvolvimento de imunidade a alguns tipos de vírus. Não se sabe se essa imunidade se expressa com eliminação do vírus ou diminuição da carga viral abaixo dos níveis detectáveis pelos métodos de rastreamento disponíveis.

Atividade sexual
Existe associação entre idade do início de atividade sexual, número de parceiros e maior prevalência de infecção pelo HPV. A circuncisão masculina reduz o risco de infecção por HPV no homem em 63% e de câncer cervical em suas parceiras em 68%. Estudo utilizando PCR detectou DNA de HPV em 19.6% dos homens não circuncidados e em 5.5% dos circuncidados 2.

Tabagismo
O tabagismo diminui significativamente a quantidade e função das células de Langerhans, células apresentadoras de antígenos e que são responsáveis pela ativação da imunidade celular local contra o HPV3. A presença de carcinogênios químicos conhecidos como cotinine, nicotina, fenóis, hidrocarbonetos e alcatrões, encontrados em níveis altamente concentrados no muco cervical de mulheres tabagistas, são um dos possíveis mecanismos postulados na carcinogênese cervical.

Imunossupressão
É bem estabelecido que certas populações tem risco particularmente aumentado para infecção por HPV bem como as lesões induzidas por estes vírus. Estas populações especiais incluem a epidermodisplasia verruciforme com risco aumentado para câncer de pele, transplantados renais, pacientes imunossupremidos por outras razões, em particular pelo vírus da imunodeficiência (HIV).
A prevalência de infecção anogenital por HPV em pacientes transplantados varia entre 20 e 45%, e a condilomatose genital de 8 a 30%. Pacientes com transplante renal têm risco aumentado para desenvolver lesões pré-cancerosas e invasoras de pele e do trato genital inferior. Pacientes HIV positivos, principalmente os com SIDA, têm taxa maior de infecções e neoplasia associadas ao HPV. Esta associação é confirmada para doença cervical na mulher e patologia anal no homem.
Infecção persistente por HPV 16 e 18 parece ser o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de neoplasias intra-epiteliais escamosas em pacientes HIV positivos. História de uso de droga intravenosa, história de “hairy leukoplakia” e contagem de CD4 menor que 200 mm3 são fatores de risco adicional para a progressão da doença. Assim, à medida que a contagem dos linfócitos T CD4 diminui, há maior prevalência das infecções HPV latentes e clinicamente expressas4.

Gravidez
Apesar da freqüência da infecção genital do HPV durante a gravidez não ser bem conhecida, parece ser maior que a população em geral. Isto se deve a maior replicação viral durante a gestação, o número de cópias virais no colo do útero é dez vezes maior e a porcentagem de casos HPV positivos é mais alta durante a segunda metade da gestação.
A existência de infecção por HPV na gravidez expõe ao risco de transmissão fetal e ao recém-nato. Este parece estar aumentado em condilomas exofíticos extensos durante a fase de expressão ativa, quando as lesões são altamente infecciosas. De outro modo, muitos casos de papilomatose respiratória juvenil ocorrem em crianças de mães que não tinham lesões durante a gravidez. Esta observação leva a teoria que o HPV pode ser transmitido por lesões subclínicas ou latentes. A inoculação viral parece ocorrer durante o parto através do contato entre o feto e o trato genital materno. Ao mesmo tempo a infecção intra-uterina por transmissão transplacentária não pode ser excluída. Finalmente, transmissão pós-natal é também possível. O epitélio respiratório é o local normal de infecção no feto e no neonato, mas lesões anogenitais podem ocorrer. A freqüência de transmissão vertical perinatal do HPV é baixa (2.8%), estudos sugerem que nem a cesárea nem o tratamento das lesões do HPV antes do parto protegerão sempre contra a aquisição do HPV pelo recém-nascido 5.

Outros fatores de risco
Doenças sexualmente transmissíveis prévias como herpes e clamídia e baixa ingestão de vitamina C e E.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

Os métodos diagnósticos das lesões induzidas pelo HPV se baseiam na identificação de alterações celulares características associadas à replicação viral e incluem a citologia oncológica, exame clínico, colposcopia e histologia. Já a identificação do DNA do HPV bem como seu tipo e carga viral são realizados por métodos de biologia molecular.

Colpocitologia oncológica
o método se baseia na realização de esfregaço em lâmina de vidro com material oriundo da raspagem da superfície da mucosa cervical, fixação imediata e coloração pela técnica descrita por Papanicolaou; Traut 6. A colpocitologia oncólogica “preventiva” ou exame de Papanicolaou é teste efetivo e de baixo custo para rastreio do câncer cérvico-uterino e de seus precursores. Consegue reduzir cerca de 80% a incidência de câncer invasivo nas mulheres submetidas freqüentemente ao rastreamento. A taxa média de falso-negativo é cerca de 20% e a taxa de falso-positivo em laboratórios sem critérios rígidos varia entre 10 e 30%. A taxa em laboratórios com controle de qualidade é de 6% para falso-negativo e 1% para falso-positivo. Os efeitos citopáticos são característicos nas formas puras de infecção por HPV e nas lesões de baixo grau, diminuindo gradativamente de maneira inversa à gravidade da lesão histológica. Dentre as modificações citopáticas, a principal alteração celular observada é a coilocitose. Trata-se de modificação que se manifesta, sobretudo, em células superficiais e intermediárias, caracterizada por evidente halo claro que circunda o núcleo hipercromático de contornos irregulares.
Em 1988, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos convocou um grupo de citologistas para desenvolver sistema padronizado de nomenclatura. Havia necessidade de reclassificar o sistema de graduação original de Papanicolaou em formato compatível com a atual história natural das lesões precursoras do câncer cervical. Surgiu então, o Sistema de Bethesda, cujo principal objetivo era estabelecer critérios de qualidade e padronizar categorias de anormalidades mais compatíveis com a prática clínica. Nesta classificação, as anormalidades intra-epiteliais escamosas foram descritas como alterações celulares sugestivas de lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau (correspondente,à NIC 1 e/ou infecção por HPV) e lesão intra-epitelial escamosa de alto grau (correspondente à NIC 2, NIC 3 e carcinoma in situ)7. Exame clínico – o diagnóstico da forma clínica da infecção pelo HPV (condiloma acuminado) é clínico, podendo ser confirmado por biópsia.

Colposcopia
a colposcopia constitui método de imagem empregado para estudar as variações fisiológicas ou patológicas da mucosa e tecido conjuntivo do TGI através de lentes de aumento e aplicação de corantes específicos. É instrumento essencial no estudo topográfico, diagnóstico e tratamento das lesões pré-malignas e malignas do TGI (Tabela 5.2). Até o momento, apesar dos recentes avanços na área de biologia molecular, nenhum outro método diagnóstico possui maior sensibilidade para a detecção de doença cervical invasiva e pré-invasiva que a colposcopia. A terminologia atual é a classificação proposta pela Federação Internacional de Patologia Cervical e Colposcopia (IFCPC) em Roma (1990) e revisada em Barcelona.

Histologia
o padrão ouro para a determinação da necessidade de tratamento das lesões do TGI sempre tem sido a histologia.

Biologia molecular
no momento, dois tipos de métodos de detecção de DNA do HPV têm sido descritos. Um está baseado na detecção direta do DNA do HPV e o outro na amplificação através de reação de cadeia de polimerase. As técnicas incluem hibridização Southern Blot, hibridização dot slot blot, hibridização in situ do DNA do HPV. As taxas de detecção na população variam até 60% dependendo da técnica de detecção e população estudada. A questão com que se defronta o ginecologista é como iniciar a incorporação do conhecimento recente a respeito das associações patológicas dos HPVs oncogênicos no protocolo de tratamento. O uso do teste de HPV na avaliação inicial de NIC de alto grau não é valioso, pois o HPV já provou ser de potencial oncogênico. Entretanto, pode ser útil no seguimento pós-tratamento. Existem várias áreas específicas da prática clínica onde o teste de DNA de HPV esclareceria dados morfológicos incertos e beneficiaria a paciente e o médico (Tabela 5.3).<br
> VULVA

Verrugas genitais
A infecção clínica pelo HPV caracteriza-se por lesões aparentes, vegetativas, vascularizadas, sésseis e com múltiplas projeções papilares, denominadas condilomas acuminados ou verrugas genitais (Figs. 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5). Vulgarmente são conhecidos como “crista de galo”. A maioria destas lesões se relaciona com o HPV 6 (65%) e o 11 (20%), porém 1/3 das lesões coexiste com HPVs de alto risco. Ocorrem, mais comumente, em pacientes jovens entre 16 e 25 anos e estão localizados em regiões úmidas, como o vestíbulo e a pele vulvar As verrugas anogenitais são na maioria das vezes assintomáticas, podendo ser acompanhadas por prurido, ardência e umidade. São freqüentemente múltiplas e coalescentes, podendo ter aspecto queratinizado, pigmentado ou não. Tem disseminação rápida, podendo se estender ao clitóris e monte de Vênus, assim como para as regiões perineal, perianal e canal anal. O diagnóstico do condiloma é basicamente clínico, podendo ser confirmado por biópsia (Tabela 5.4).

Diagnóstico diferencial do condiloma

Doença de Buschke – Loewenstein ou condiloma gigante – é raro. Este carcinoma geralmente não dá metástase para outros locais, mas se dissemina regionalmente.

Molusco contagioso – o molusco contagioso é causado por um pox vírus, transmitido através do contato “pele a pele”. É caracterizado por pequenas pápulas firmes com aproximadamente 1 a 10 mm com umbilicação central. O vírus infecta o epitélio escamoso e pode estar presente em qualquer localização corpórea. A infecção é auto-limitada por um período de alguns anos, entretanto a doença é problema maior em pacientes imunocomprometidos (Fig. 5.6).

Condiloma plano da sífilis secundária – é um grande imitador. Se a sorologia não foi solicitada durante tratamento inicial, e as lesões são resistentes ao tratamento, a exclusão deste diagnóstico é obrigatória.

Micropapilomatose labial – variante anatômica do revestimento do vestíbulo, constituída por projeções papilares simétricas localizadas em qualquer parte do vestíbulo, principalmente na face interna dos pequenos lábios, podendo se extender até 1/3 inferior de vagina. Diferente dos condilomas nas quais múltiplas papilas convergem de única base, cada projeção papilomatosa na micropapilomatose labial tem sua própria base. A maioria dos pacientes com micropapilomatose labial não tem sintomas, mas tem recorrência de infecções como candidose, tricomoníase e clamídia. O DNA de HPV detectado por métodos de biologia molecular não é mais prevalente no epitélio da micropapilomatose labial do que no epitélio labial normal 8 (Figs. 5.7 e 5.8).

Tratamento
Como não existe cura para o HPV, o primeiro objetivo do tratamento da infecção clínica é a remoção dos condilomas visíveis. Sabe-se que a regressão espontânea dos condilomas pode ocorrer em até 20% dos casos, porém o atraso no tratamento pode levar à disseminação local tornando as lesões mais extensas e potencialmente mais graves, além do potencial de transmissão. Uma variedade de métodos citodestrutivos tem sido utilizada para remover as verrugas, incluindo excisão, vaporização a laser, eletrocauterização, crioterapia, podofilina, ácido tricloroacético, 5-FU e podofilotoxina. Apesar de existirem várias opções terapêuticas para o tratamento das verrugas genitais, quase todos os tipos de tratamento possuem taxas de resposta em torno de 50 a 75%, sendo as taxas de recorrências em torno de 30%. Aproximadamente 80% dos pacientes obtém cura dentro do primeiro ano de tratamento, o restante (20%) necessitará de terapias múltiplas a longo prazo 9.
As opções de tratamento devem ser discutidas com o paciente levando em conta a relação custo-benefício que abrange eficácia, conveniência, volume e distribuição da lesão e possíveis efeitos adversos. A escolha de método ambulatorial ou auto-aplicável deve ter concordância do paciente. Os pacientes devem ser advertidos da possibilidade de cicatrizes hipo ou hipercrômicas, áreas deprimidas ou hipertróficas e síndromes dolorosas incapacitantes, como vulvodínia ou hiperestesia do local tratado quando são utilizados métodos destrutivos. Nos casos onde não se observa melhora após 4 semanas ou resposta parcial após 8 semanas é importante considerar troca do método de terapia. Exceção a esta regra é a terapia com imiquimode tópico que está associada a substancial taxa de regressão até 16 semanas. Os pacientes devem ser orientados quanto a possibilidade de recorrência, que freqüentemente ocorre nos três primeiros meses. É de boa norma reexaminar os pacientes três a seis meses após o final do tratamento.

Ácido bicloroacético e tricloroacético ATA (80% a 90%)
São ácidos dessecantes que são neutralizados pelo conteúdo aquoso dos tecidos tratados. São especialmente efetivos em lesões úmidas de membranas mucosas, porque o conteúdo aquoso destes tecidos é alto. Estes ácidos devem ser aplicados diretamente sobre as verrugas, preferencialmente com magnificação da pele, para permitir localização precisa de pequenas lesões. A profundidade da destruição pode ser limitada pela observação da intensidade do branqueamento da área tratada. Sensação de queimação ocorre de 5 a 15 minutos e pode ser evitada com o uso de anestésicos tópicos. A aplicação incorreta ou excessiva pode causar ardência e ulceração. Os ácidos dessecantes não são tóxicos e podem ser utilizados com segurança durante a gravidez e dentro da vagina. Apesar de largamente utilizado são escassos os estudos documentando sua eficácia clínica 10.

Podofilina (10 a 25%)
é uma mistura complexa de resinas de plantas e seu efeito biológico deve-se ao efeito antimitótico. O efeito máximo aparece alguns dias após a aplicação. Devido a seus efeitos tóxicos sistêmicos (neurológico, hepatorrenal e supressão da medula óssea) e eficácia limitada não é mais considerada droga de escolha, sendo inclusive formalmente contra-indicada na gravidez. A aplicação deve ser restrita à área de pele queratinizada e o local deve ser lavado após 4-6 horas. O contato com membranas mucosas provoca intensa reação inflamatória e também pode acarretar alto risco de absorção sistêmica. A taxa de sucesso em 6 meses é, em média, de 20-40%.

Podofilotoxina
Representa avanço na terapêutica tópica para pacientes com verrugas penianas ou vulvares. A droga é efetiva e praticamente sem toxicidade sistêmica. Reações locais são comuns, porém de pequena duração e não sérias. Aplica-se na região afetada duas vezes por três dias consecutivos, seguidos de 4 dias sem tratamento. Este ciclo de tratamento pode ser repetido até o desaparecimento das verrugas ou no máximo por quatro semanas. Ao final de quatro semanas de tratamento, 37% dos pacientes tiveram regressão completa das verrugas genitais, não existindo diferenças nas respostas clínicas entre mulheres e homens. Dos indivíduos que apresentaram regressão completa das verrugas e que foram avaliados após 12 semanas, 31% tiveram recorrência.5-fluorouracil (5-FU) é antimetabólito que inibe a produção de ácido ribonucléico e DNA. Reação de hipersensibilidade variável ocorre após o tratamento que leva a descamação severa de pele em algumas pacientes enquanto em outras o efeito é mínimo. O uso de creme de 5-FU na vulva não tem bom resultado devido às lesões serem mais queratinizadas e também pela vulvite associada, que faz com que a paciente interrompa o tratamento. Seu uso tem sido descontinuado pela alta taxa de complicações, incluindo ulcerações crônicas, vaginite química, adenose, vestibulite vulvar. O 5-FU é contra-indicado em pacientes que desejam engravidar.

Destruição física focal

Pode ser empregado o eletrocautério, criocirurgia ou ablação à laser. Indicado nos casos de lesões cutâneas renitentes em que a queratina espessa impede a penetração da medicação tópica.

Laser a CO2
é perfeitamente adaptado para o tratamento das lesões virais, sejam planas ou exofíticas, cervicais, vulvares ou vaginais. Sua vantagem é a precisão; adaptado ao colposcópio permite a destruição perfeita de acordo com a periferia e a profundidade da lesão. Deve-se lembrar que existe o fenômeno de Koebner (existência do HPV latente ao lado das lesões tratadas). A energia do laser à CO2 é absorvida pela água intracelular que é instantaneamente vaporizada. Proteínas intracelulares e DNA são livres de água e são carbonizados. A fumaça resultante contém debris celulares que são eliminados do campo de tratamento através da aspiração. HPV DNA foi encontrado por Southern Blot em hibridização in situ na fumaça dos filtros após tratamento com laser em fibropapiloma cutâneo de bovinos, verrugas humanas e infecção genital pelo HPV. Existe a possibilidade teórica de que o tratamento exponha o trato aéreo superior e as conjuntivas do operador, do pessoal da sala e do paciente à contaminação viral. Por outro lado, se o sistema de limpeza da fumaça é ótimo, o cano de aspiração é colocado a 2 cm do local de tratamento, máscaras de náilon e luvas são usadas, a contaminação é evento raro 11.

Interferon
Os interferon alfa, beta e gama são utilizados no tratamento de lesões virais induzindo efeitos antivirais, antiproliferativos e imunoestimulantes. A administração pode ser tópica, intral-lesional e parenteral; os resultados são variados com respostas geralmente dose-dependentes. As maiores limitações são o alto custo e efeitos colaterais sistêmicos como febre, dor de cabeça, mialgias, astenia, náuseas, leucopenia e alterações de função hepática.

Imiquimode
É indicado no tratamento de condilomas acuminados da genitália externa e perianal. Difere das terapias destrutivas, por atuar diretamente nas células infectadas pelo HPV, não causando dano ao tecido subjacente não-doente. É modificador da resposta biológica, mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune. Imiquimode potencializa a produção do interferon que possui efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico. Estimula também as células de Langerhans, principais células apresentadoras de antígenos da epiderme a migrarem até os linfonodos e ativarem a produção de células T HPV-específicas12,13,14. Produção de citocinas (entre elas o IFN, TNF, IL-1, IL-6 e IL-8) é vista dentro de duas horas após aplicação de imiquimode. A concentração máxima é alcançada em 8 horas e permanecem elevadas no mínimo por 24 horas. Estudos em pacientes com condilomas anogenitais sugerem ativação da resposta celular medida semelhante a observada na regressão espontânea de verrugas, que é caracterizada pela predominância de células T CD4+ na local da verruga. O tratamento com imiquimode reduz a carga viral do HPV em cerca de 90%, o que pode ajudar a prevenir recorrências15. O tratamento também pode levar ao desenvolvimento de memória imunológica ao HPV, que preveniria a recorrência.
Recomenda-se aplicação de fina camada do creme na área afetada ao deitar, três vezes por semana até desaparecimento das verrugas ou por até 16 semanas. Lava-se a área ao acordar, após 6 a 8 horas. Apesar das reações locais como eritema, prurido, descamação e edema serem freqüentes (50%), a queixa de dor local e incidência de reações sistêmicas é muito baixa (<3%) e nos estudos controlados foi similar ao grupo placebo. Acredita-se que estas reações, na maioria de intensidade leve a moderada e bem toleradas pelos pacientes, estejam ligadas à liberação de citocinas pró-inflamatórias que fazem parte do mecanismo de ação do imiquimode. Assim, o grau de intensidade do eritema e reação local da pele relaciona-se com a resposta clínica, geralmente desaparecendo dentro de 2 semanas após suspensão do medicamento.
Na nossa experiência, as reações iniciam-se na maioria dos casos após 2 semanas de tratamento e atingem um pico em 4 semanas, quando se inicia a regressão das verrugas. Geralmente as lesões localizadas na semimucosa (região vestibular) respondem mais precocemente em 4 a 6 semanas. Em caso de reações locais mais intensas, pode-se suspender o tratamento por 1 a 2 semanas, e reiniciar logo em seguida. A regressão completa das lesões ocorre, em média, no período de oito semanas.
A praticidade da auto-aplicação, boa tolerabilidade, mecanismo única de ação e alta taxa de resolução mantida fazem de imiquimode, uma terapia de primeira linha para verrugas genitais externas e terapia de segunda linha na falha do tratamento tradicional e grande número de recidivas (Tabela 5.5).

Neoplasia intra-epitelial da vulva

Epidemiologia
A incidência da neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) relacionada ao papilomavírus humano (HPV) está aumentando em todo o mundo. Até 1970, a NIV era uma condição incomum, vista principalmente em mulheres idosas. Durante os anos de 1973 e 1987, a taxa de incidência duplicou de 1.1 para 2.1 por 100.000 mulheres-ano17. No mesmo período, também se observou aumento da incidência de NIV 3 em mulheres com menos de 50 anos. A incidência, particularmente em mulheres jovens, tem aumentado significativamente desde então, com a média etária caindo dos 55 para os 35 anos18. Estudo comparativo entre duas coortes de mulheres com NIV observou apenas 2% de mulheres com menos de 50 anos na coorte mais velha (1965-1974) em comparação com 21% na coorte mais nova (1990-1994). Muitos fatores, incluindo a mudança de hábitos sexuais, aumento do consumo do tabaco em gerações mais jovens e o diagnóstico precoce, parecem ser os responsáveis por esta maior freqüência em mulheres na idade reprodutiva 19.
Dados mais recentes mostram incidência cumulativa de NIV (de qualquer grau), após oito anos de observação, de 7% em mulheres HIV negativas e 23% em mulheres HIV positivas. A NIV de alto grau atingiu 2% das mulheres HIV negativas e 8% das HIV positivas, não houve relato de nenhum caso de câncer invasor de vulva em mulheres HIV negativas, enquanto nas HIV positivas houve três casos20.

Histórico
A NIV foi primeiramente descrita por Bowen em 1912, que relatou lesões perianais largas que se espalhavam lateralmente e associadas à histologia de carcinoma de células escamosas in situ. Bowen originalmente denominou estas alterações de dermatose pré-cancerosa, que anos mais tarde acabou recebendo seu nome. Lloyd, em 1970, descreveu a papulose bowenóide, caracterizada por lesões papulosas hiperpigmentadas multifocais de localização genital com histologia similar ao carcinoma in situ. Em 1976, a Internacional Society for the Study of Vulvar Diseases (ISSVD) padronizou designação comum – carcinoma in situ – para todas as variantes acima, pois representavam meramente variações grosseiras da mesma doença e com o mesmo significado biológico. E foi apenas em 1986, que a ISSVD recomendou o uso da terminologia NIV, substituindo a classificação de 1976. A ISSVD reconhece também o uso de carcinoma de células escamosas in situ 21.

Classificação
De acordo com a natureza biológica da lesão, a NIV pode ser dividida em 2 principais grupos, cada um possuindo características bem próprias: a NIV indiferenciada e a NIV diferenciada.

NIV indiferenciada (clássica/papulose bowenóide)
HPV positiva. Representa a maioria dos casos de NIV, geralmente acomete mulheres jovens (terceira e quarta décadas). Está altamente associada ao HPV de alto risco, predominantemente o HPV 16 (78-92% das NIV 3). A NIV indiferenciada faz parte de uma síndrome de alterações epiteliais multifocais do trato anogenital, sendo freqüentemente multifocal e multicêntrica. Em cerca de 50% há coexistência de neoplasia intra-epitelial ou invasora em outras localizações do trato genital inferior (vagina, vulva e ânus). A NIV indiferenciada pode ser dividida histologicamente em bowenóide, verrucosa e basalóide22.

NIV diferenciada (doença de Bowen, carcinoma simplex)
HPV negativa: É rara e possui forte associação com carcinoma queratinizante. Representa menos de 10% dos casos de NIV, sendo infecção típica da idade avançada e não associada ao HPV. Pode se originar de uma desordem não-neoplásica da vulva como o líquen escleroso e/ou hiperplasia escamosa. A localização preferencial é nas áreas com pêlos. A lesão é unilateral e focal, geralmente não excedendo 1,5 cm. Possui forma histológica sutil e limitada ao epitélio basal, o sistema de graduação de NIV grau 1, 2 e 3 parece não ser aplicável. A NIV diferenciada parece ter fase intra-epitelial relativamente breve antes de progredir para invasão. O quadro vulvoscópico é de área branco-acizentada, ou de área macular vermelha com aspecto de pontilhado e superfície aveludada e limites bem demarcados23. Nas últimas duas décadas tem havido evidências crescentes implicando a infecção pelo HPV também como fator etiológico na NIV diferenciada. Apesar da positividade para HPV ser considerada mais relevante em mulheres jovens com NIV, estudos tem reportado positividade para HPV em mulheres idosas com NIV 3.

História natural da NIV
A introdução do sistema de graduação de NIV 1, 2 e 3 trouxe a inferência implícita de um continuum biológico que culminaria com o desenvolvimento do carcinoma invasivo. Entretanto, raramente tem sido documentada progressão de NIV 1 para NIV 3. O sistema de graduação de NIV deveria ser visto como uma descrição histológica de um espectro de alterações epiteliais, não devendo ser entendido como continuum biológico. O comportamento da NIV 1 e 2 está pobremente documentado. NIV 2 é um diagnóstico histológico relativamente incomum e, como sua contraparte na cérvice, deveria ser conduzido como lesão de alto-grau. NIV 1 é um diagnóstico histológico e a maioria dos casos representa alterações virais ou reativas. O termo NIV 1 não deveria ser interpretado como lesão com potencial maligno 22.

Progressão de NIV para carcinoma de vulva
É difícil conhecer a história natural e em particular a progressão da NIV. Nos anos 60, o conceito de NIV como condição pré-neoplásica da vulva foi firmemente estabelecido como uma forma de carcinoma intra-epitelial que poderia progredir para carcinoma escamoso infiltrativo. A literatura entre os anos 70 e 80 começou a questionar se a lesão sempre deveria ser considerada precursora do câncer. Alguns estudos publicados nesta época mostravam baixas taxas de progressão para invasão (0.4%). Não foi totalmente apreciado que estas taxas de progressão refletiam o seguimento pós-tratamento.
Uma pequena séria de casos não tratados de NIV 3 registrou progressão para invasão em 7 de 8 casos, incluindo 3 mulheres na faixa dos 30 anos24. Outros estudos relataram taxas de desenvolvimento para carcinoma vulvar invasivo entre 2 e 5% (variando de 0 a 10%) durante o seguimento de casos tratados de NIV indiferenciada25,26. Esta taxa de progressão pós-tratamento não pode ser considerada baixa, porque é cerca de dez vezes maior a taxa de câncer cervical invasivo pós-tratamento por NIC 3. Na maioria dos casos, o tempo de transição de NIV 3 para invasão ocorreu dentro de 10 anos do diagnóstico ou do tratamento para NIV 3. A presença de invasão oculta do estroma, quando NIV 3 é diagnosticada através da biópsia, pode atingir cifras de 16 a 22% dos casos 27,28. Descartar a possibilidade de invasão oculta é o aspecto diagnóstico mais importante a ser realizado no NIV. Para descartar possível invasão oculta é necessário realizar excisão da NIV, que é especialmente apropriada para pacientes com lesões extensas ou mais velhas. Se tratamento destrutivo for considerado, é necessária a realização de múltiplas biópsias. Acredita-se que a evolução de NIV3 para câncer invasor de vulva leve, em média, 10 anos.
Existem relatos de regressão espontânea da NIV de alto grau ocorre em grupo clínico bem definido. É geralmente visto em mulheres não brancas abaixo dos 30 anos freqüentemente com história clínica de verrugas genitais e tempo médio para regressão completa menor do que um ano. As lesões são freqüentemente assintomáticas e podem estar associadas à gestação. As lesões são geralmente multifocais, pigmentares e papulares.

Mulheres HIV positivas
Frisch et al29 relataram aumento dos riscos relativos para carcinoma vulvar in situ e invasivo em aproximadamente 4 a 6 vezes, respectivamente. Em estudo avaliando cerca de 600 mulheres HIV positivas submetidas à genistocopia, identificou-se NIV em 8% das mulheres e 4 casos de câncer invasivo. No grupo controle, constituído por 130 mulheres não infectadas com fatores de risco similares, não foram identificadas nenhuma destas patologias30.

Diagnóstico
Um número substancial de mulheres é assintomática, sendo a NIV detectada durante exame de rotina ginecológica ou durante investigação de citologia anormal ou rastreamento de DST. O sintoma mais freqüente é o prurido vulvar, que ocorre em cerca de 40% das pacientes, podendo ter caráter severo e intratável. Outros sintomas incluem queimação vulvar, dispareunia superficial, verrugas, leucorréia, sensação de inchaço vulvar e descoloração da pele. A duração dos sintomas pode variar de poucas semanas a muitos anos. Ao exame, a aparência da NIV pode ser variada, com lesões esbranquiçadas, avermelhadas ou pigmentadas, maculares ou papulares, em relevo ou plana (Figs. 5.9, 5.10, 5.11). Barraso descreveu em meados de 1995, a “maculose bowenóide” (Fig. 5.12), que são máculas acetobrancas que lembram lesão inflamatória como a freqüentemente vista por Cândida albicans e que correspondem à NIV de alto grau31. O diagnóstico diferencial de infecção por HPV (condilomas acuminados) e NIV nem sempre pode ser feito apenas pelas características da lesão, pois muitas vezes a histologia pode surpreender. Em algumas situações, a biópsia é indispensável (Tabela 5.6).

Tipicamente, as estruturas centrais e posteriores da vulva são mais comumente afetadas. Alterações da NIV podem ocorrer em áreas com e sem pelos, com suave predileção pela última. É freqüente a associação de NIV com outras neoplasias do trato genital. Cerca de 32.8 a 70% das pacientes com NIV 3 apresentam neoplasias sincrônicas ou metacrônicas em outras localizações genitais. Na maioria das mulheres esta associação é sincrônica (70%).
Toda a vulva, incluindo Monte de Vênus, clitóris, prepúcio do clitóris, grandes e pequenos lábios, prega inguinal, períneo, meato uretral externo, intróito vaginal, região vestibular e região perianal, deve ser examinada utilizando o colposcópio na magnificação de 10 a 16 X. Aguardar em torno de 3 a 5 minutos após a aplicação de ácido acético na concentração de 3 a 5% para a total visibilização de alterações acetobrancas no epitélio. Os efeitos obscuros da queratina, hiperqueratose e liquinificação secundários ao ato crônico de coçadura tornam a visualização de modelos vasculares anormais de mosaico, pontilhado e vasos atípicos, muito difíceis. Incontinência do pigmento é achada em aproximadamente 1/3 dos casos, e deve-se a distribuição difusa da melanina dentro do epitélio em vez de seu confinamento normal nos queratinócitos basais. Diagnóstico diferencial é necessário com lesões esbranquiçadas (líquen escleroso e hiperplasia de células escamosas); lesões pigmentadas (lentigo, melanose, nevus, verrugas e angiomas) e lesões avermelhadas (líquen plano, psoríase, vulvite de células plasmocitárias e doença de Paget).
O diagnóstico final requer confirmação histológica, existindo obrigatoriedade de biópsia nas áreas colposcopicamente suspeitas. Biópsias vulvares são realizadas facilmente sob anestesia local usando pinça de Gaylor-Medina modificada com diâmetro de 2 a 3 mm. Dependendo da distribuição das lesões e de sua aparência clínica podem ser necessárias múltiplas biópsias. O teste de azul de Toluidina pode ser ocasionalmente útil, apesar da alta taxa de resultados falso-positivos em pele normal escoriada. Em vista da NIV ser um marcador potencial de doença concomitante simultânea ou de ocorrência futura em outras áreas do trato genital inferior, é muito importante à investigação e controle colposcópico da cérvice, vagina e canal anal.

Tratamento
O tratamento originalmente recomendado para o carcinoma in situ da vulva era a vulvectomia simples. À medida que os conhecimentos sobre a NIV foram aumentando, este procedimento passou a ser considerado tratamento excessivo para a maioria dos casos de NIV. A tendência é que o tratamento seja individualizado, reservando conduta excisional para mulheres mais velhas e com NIV diferenciada, devido ao risco considerável de foco de invasão. Na NIV indiferenciada e em mulheres jovens, sempre que possível, deve-se adotar por conduta mais conservadora (Figs. 5.7 e Tabela 5.7).

Dada a possibilidade de regressão espontânea, alguns autores recomendam período de abstinência terapêutica de 6 meses a 1 ano. Esta conduta pode ser justificada em pacientes cuidadosamente selecionadas nas quais o seguimento possa ser garantido, particularmente em mulheres submetidas a período temporário de imunossupressão como ocorrem em mulheres grávidas e naquelas submetidas a ciclos de quimioterapia e corticoterapia.

Os tratamentos a serem considerados incluem:
1) Métodos citodestrutivos (cauterização química ou física, vaporização a laser CO2);
2) Métodos excisionais (remoção local simples;vulvectomia cutânea total ou parcial, com ou sem rotação de retalho);
3) Combinação de excisão e técnicas citodestrutivas
4) Imunoterapia isolada ou associada a terapias excisionais/citodestrutivas

Pode ocorrer recorrência da doença, independente da modalidade terapêutica, em 15 a 57% dos casos e está relacionada á falha em remover o reservatório do HPV na pele vulvar32. Se as margens não estão livres, a taxa de recorrência é sempre maior. Portanto, o aspecto mais importante do tratamento é o seguimento.

Métodos citodestrutivos (cauterização química ou física, vaporização a laser CO2)
5-fluorouracil (5-FU): o uso tópico deste quimioterápico resulta em irritação local, não se alcançando resultado terapêutico consistente devido à baixa adesão ao tratamento..São necessárias 6 a 10 semanas de tratamento e as pacientes começam a ter resposta inflamatória severa a partir de 2 semanas. As vantagens deste método seriam cicatrizes mínimas, entretanto, epitélio neoplásico de áreas pilosas não é adequadamente tratado pela esfoliação superficial do 5-FU que pode poupar ductos sebáceos e folículos pilosos. A ineficácia potencial combinada à descontinuação prematura da terapia tornam esta terapia de valor limitado.
Eletrocauterização e ATA em alta concentração (70 a 90%): podem ser utilizados em áreas pequenas e não-pilosas. Vaporização a laser: É uma opção efetiva, possuindo cicatrização esteticamente aceitável. A vaporização a laser pode ser realizado em ambiente ambulatorial e a extensão do tecido pode ser controlada precisamente em mãos experientes com a guia acoplada ao colposcópio. As desvantagens da terapia a laser são: dor pós-operatória e o tempo de cicatrização prolongado (cerca de 3 semanas). Aproximadamente 75-85% das NIVs estão localizadas em áreas sem pelos, nestas áreas sem pelos a vaporização deve atingir profundidade de 1 mm33. Para erradicação de lesões em áreas com pelos a profundidade da destruição deveria atingir profundidade de 3mm 34,35.
Excisão local ampla: esta terapia pode ser realizada normalmente em ambiente ambulatorial e tem a vantagem de fornecer material para análise anatomopatológica. Apesar de nenhum estudo ter avaliado o tamanho das margens, a maioria dos médicos experientes acredita que margem de 5 mm de epitélio normal é apropriada para NIV. Bons resultados têm sido relatados utilizando excisão cirúrgica e vaporização a laser.
Imunoterapia: Tratamentos não-cirúrgicos poderiam preservar a anatomia e função da vulva. Considerando a alta prevalência de HPV 16 em 78-92% das NIV 3, pode-se sugerir que as mulheres portadoras de NIV possuem predisposição genética que leva a falha de resposta imune adequada ao HPV 16. Um modificador da resposta imune com propriedades antivirais e antitumorais, como o imiquimode creme a 5%, tem sido investigado e vários estudos pilotos mostraram a efetividade e segurança no tratamento da NIV de alto grau multicêntrica.

Estudo piloto envolvendo 12 mulheres com NIV de alto grau associadas a alterações histológicas por HPV mostrou resultados promissores do imiquimode no tratamento da NIV36. As mulheres utilizaram imiquimode nas áreas afetadas 3 vezes por semana e o tratamento durou, em média, 3.3 meses (1-8 meses). Todas as mulheres relataram irritação local, apenas 1 paciente descontinuou a terapia por 1 mês antes de reiniciá-la novamente. A irritação local, que varia de leve a moderada, parece estar relacionada com a resposta clínica efetiva. Em seguimento de 55 meses após término do tratamento, 8 mulheres apresentaram remissão completa, enquanto 4 exibiram redução da área acometida de no mínimo 75%, apenas 1 paciente não apresentou melhora e biópsia posterior da lesão mostrou carcinoma epidermóide superficialmente invasivo. Outra paciente persistiu com algumas lesões focais e severas em área periclitoridiana e no ânus e linfonodo aumentado em virilha, à biópsia do mesmo revelou carcinoma escamoso metastático. Os autores deste estudo sugerem que a terapia com imiquimode poderia ser utilizada para converter uma vulvetomia simples em simples excisão local das lesões residuais, porém o risco inerente de atraso no tratamento em 3 a 4 meses versus procedimento de menor morbidade operatória deve ser considerado. Carcinoma invasivo deve ser excluído antes do tratamento com Imiquimode, também áreas residuais após 3 meses de tratamento devem ser excisadas.

Davis et al.37, em estudo piloto, investigaram a eficácia do tratamento com Imiquimode em 4 mulheres diagnosticadas com NIV 3, sendo 3 induzidas por HPV 4. Destas, três tinham doença recidivante e 1 era episódio primário. Após aplicação de imiquimode creme a 5% pela própria paciente, 3 vezes por semana por até 16 semanas, todas as lesões das 4 pacientes desapareceram. Recorrência em uma paciente após 1 mês foi tratada novamente repetindo o uso de Imiquimode por mais um mês. Um ano após o tratamento, 3 pacientes permaneciam livres de doença. Outros autores relatam sucesso no tratamento de papulose bowenóide em mulheres com imunidade aparentemente anormal 37,38,39 e também em mulheres com imunosupressão como transplantadas e aidéticas. Os resultados foram limitados em apenas um estudo, no qual a freqüência da dose utilizada foi 1 aplicação semanal 25. Os autores justificaram esta redução da dose para tentar reduzir efeitos colaterais vulvares. Sugere-se que o grau de intensidade do eritema e reação local da pele relaciona-se com a resposta clínica. Constituindo a liberação de citocinas pro-inflamatórias importante parte do mecanismo de ação do imiquimode, a falta de reação vulvar local poderia indicar inadequação da dose.

No setor de Patologia do Trato Genital inferior e Colposcopia do HC-FMUSP, a experiência com o uso de imunomoduladores tem mostrado a grande utilidade deste novo fármaco para o tratamento da neoplasia intra-epitelial de vulva. O creme de imiquimode tópico a 5% pode ser usado como terapia de primeira opção (pacientes que não desejam métodos citodestrutivos/excisionais), terapia de segunda opção (pacientes com múltiplas recidivas após outras terapias) e como terapia combinada (associação de método citodestrutivo/excisional à imunoterapia). Lesões muito extensas podem requerer tratamento de até 16 semanas, e se houver lesão residual deve-se optar por complementação com método citodestrutivo e/ou excisonal.

Como o mecanismo de ação deste medicamento envolve o sistema imunológico, não existe resposta padrão para todos os indivíduos. Assim, o segredo do manejo do creme de imiquimode é iniciar com a dose recomendada pelo laboratório (3 vezes por semana) e conforme resposta clínica ir tateando a dose correta para cada indivíduo conforme resposta clínica e presença de reações adversas. Reações adversas locais como eritema, prurido, descamação e edema são freqüentes (50%), porém a queixa de dor local e incidência de reações sistêmicas (sintomas flu-like, cefaléia, coriza e mialgia) é muito baixa (<3%). Acredita-se que estas reações, na maioria de intensidade leve a moderada e bem toleradas pelos pacientes, estejam ligadas à liberação de citocinas pró-inflamatórias que fazem parte do mecanismo de ação do imiquimode. Estas reações não devem ser encaradas negativamente, mas como um sinal indireto que o sistema imunológico foi ativado.

Muitas vezes, medidas locais fáceis abrandam o incômodo destes sintomas como: alternar o creme de imiquimode (seg/qua/sex) com um emoliente (vaselina) ou creme reepitelizador (clostebol) (ter/qui); diminuir a freqüência da aplicação (2 vezes por semana); diminuir a dose de aplicação (meio sachê); diminuir o tempo da aplicação (4 a 6 horas);

Em caso de reações locais mais intensas, pode-se suspender o tratamento por uma a duas semanas até melhora dos sintomas locais, e reiniciar logo em seguida. Durante este período de pausa não existe prejuízo no tratamento nem prolongamento do tempo de tratamento, pois o sistema imunológico está ativo e o motivo da parada é apenas frear um pouco esta resposta exacerbada.

Seguimento
É necessário seguimento semestral ou anual para o resto da vida em mulheres com NIV3. A NIV deve ser considerada como parte de campo contínuo de risco. Primeiro, cerca de metade das mulheres com NIV tem em qualquer tempo doença invasiva ou pré-invasiva da cérvice ou vagina. Segundo, toda a vulva e pele perianal permanecem sob risco de doença intra-epitelial ou invasiva. Apesar das recorrências da NIV ou desenvolvimento de câncer invasivo ocorrerem mais nas margens da doença ressecada incompletamente, estes eventos podem ocorrer em qualquer tempo no campo da pele vulvar previamente normal. Estudos com vacina recombinante para o E6 e o E7 do HPV 16 e 18 no tratamento da NIV de alto grau estão em andamento.
Estudo envolvendo 18 mulheres com NIV de alto grau demonstrou resposta clínica objetiva em 8 pacientes, que foi definida como redução do diâmetro da lesão de no mínimo 50%. Estas mulheres que apresentam resposta clínica (respondedoras) tinham maiores níveis basais de células imunes infiltrativas em suas lesões, indicando maior capacidade de resposta à vacinação. A responsividade clínica esteve associada ao aumento da imunidade específica contra o HPV e redução/eliminação viral. As não-respondedoras não tiveram aumento da imunidade T específica contra o HPV apesar de redução da carga viral ter sido observada neste grupo. Estes resultados encorajam o refinamento futuro da imunoterapia para NIV40.

VAGINA

Verrugas genitais
Condilomas acuminados da vagina, geralmente, podem ser observados à inspeção especular como lesões sésseis ou como projeções em dedos de luva (Fig. 5.13). A lesão acuminada vaginal ocorre em pelo menos 30% das mulheres com condiloma vulvar. É geralmente assintomática e sua detecção depende da inspeção cuidadosa da superfície da vagina, que é dificultada pelas rugas e dobras41. Raramente, a doença vaginal é extensa e multifocal ocupando o comprimento da vagina. Nestes casos, deve-se investigar imunosupressão inata ou adquirida. Enquanto o terço superior da vagina é o local mais comumente envolvido por neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVA) e carcinoma invasor, o terço inferior é acometido por lesões por HPV.

Lesão subclínica da vagina
Embora a infecção subclínica pelo HPV possa ter mínimas repercussões na vagina, ela representa reservatório significativo e pode ser de dois tipos:
Epitélio acetobranco – área plana e geralmente com margem bem delimitada após aplicação do ácido acético.
Colpite micropapilar – na infecção vaginal de expressão mínima é comum a presença de diminutos pontos acetobrancos, cada um destes corresponde à pequena área de epitélio paraceratótico que reveste um capilar intraepitelial proeminente. Estas alterações são discretas e difusas, por vezes recebendo o nome de condilomatose em pontos brancos, apresentando teste de Schiller iodoclaro (14, 15).

Neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVA)
À colposcopia, a NIVA apresenta geralmente além de acetobranqueamento, superfície áspera ou espiculada. Aproximadamente 2.5% das mulheres com NIC possuem anormalidades epiteliais vaginais coexistentes, sendo na maioria dos casos confluentes à lesão cervical ou localizada no 1/3 superior 42.A NIVA ocorre na cúpula vaginal entre 1 a 8% das mulheres que tem histerectomia por neoplasia cervical, sendo de difícil localização e acesso, ocorrendo nas “orelhas de cachorro” que são os ângulos vaginais as 3 e 9 h formados após a cirurgia.

Tratamento
Na infecção subclínica mínima (colpite micropapilar), o tratamento é comumente desnecessário, dando-se preferência à conduta expectante. Deve se optar por tratamento conservador com agentes tópicos locais como o ácido tricloroacético nos quadros de condilomatose ou NIVA 1. A NIVA 2 e 3 (ou de alto grau) são provavelmente precursores do câncer vaginal, mas com longo tempo de transição e menor potencial de progressão quando comparado com a NIC. Uma boa opção de tratamento é o laser, pela alta precisão e superficialidade da vaporização. Na impossibilidade de seu uso, recomenda-se a aplicação de ATA regional ou então, setorial para as lesões mais extensas. O uso do 5-FU a 5%, sob rigoroso controle, é restrito aos casos de extensas áreas de comprometimento por NIVA 3, devendo ser recomendado ½ aplicador semanal, durante 10 semanas. Ao primeiro sinal de sangramento ou hiperemia intensa da mucosa vaginal as aplicações do quimioterápico devem ser interrompidas e o caso reavaliado duas a quatro semanas após. As taxas de cura com laser CO2 e 5-FU chegam a 85-90% 43.

CÉRVICE

As lesões por HPV nas Mulheres ocorrem em qualquer área da cérvice. As formas colposcópicas pertencentes a estes vírus são múltiplas, multifocais, variáveis no tempo e seu diagnóstico é indissociável de possível neoplasia44.

Verrugas genitais
Condilomas clássicos – são incomuns e localizam-se freqüentemente na JEC (5-10%) Eles se apresentam como pérolas brancas ou papilas coloridas como framboesa a inspeção. Colposcopicamente possuem borda serpiginosa, superfície irregular e cada papila possui uma alça capilar central. Pode ser visibilizado pontilhado grosseiro com aumento da distância intercapilar. Lesões satélites estão presentes freqüentemente. Podem ser vistos na gravidez onde adquirem maior dimensão. Geralmente, pertencem ao HPV 6 e 11, tendo baixo risco de transformação neoplásica. Deve-se sempre realizar biópsia para excluir neoplasia associada.
Condiloma encefalóide – Esta forma é rara. Assemelha-se ao córtex cerebral, sendo tão branco como leucoplasia. Estes condilomas são sempre localizados na JEC e são fortemente associados com neoplasia de alto grau (Fig. 5.16). Fig. 5.14 e 5.15. Epitélio acetobranco micropapilar em 1/3 médio e superior de parede vaginal direita

Lesões subclínicas puras da cérvice
Colpite micropapilar – Na cervicite micropapilar observa-se finas projeções micropapilares, medindo de 1 a 2 mm de comprimento. Geralmente, são acompanhadas de anomalias celulares mínimas na citologia cérvico-vaginal. O teste de Schiller é iodo-claro, e as extremidades das papilas são bem visíveis45.
Mosaico invertido – Esta forma também pode ser chamada de colpite leopardo, lesão em favo de mel ou colpite mosaiciforme, sem ser patognomônica, evoca fortemente HPV. As alterações ficam mais evidentes após teste de Schiller (Fig. 5.17 e 5.18).

Lesões subclínicas da cérvice associadas à neoplasia intra-epitelial cervical (NIC)
Mulheres com NIC são assintomáticas. A suspeita diagnóstica é feita através da detecção de células anormais no esfregaço oncológico e confirmada pela biópsia dirigida pela colposcopia. A divisão da NIC em baixo e alto grau é compatível com a hipótese de que o HPV pode agir como agente infeccioso (NIC de baixo grau) ou neoplásico (NIC de alto grau), produzindo lesões patológicas distintas.

NIC de baixo grau
As lesões com coilocitose simples, infecção por HPV e NIC 1 podem ser agrupadas em NIC de baixo grau (Fig. 5.19 e 5.20). A grande maioria destas lesões ocorre em mulheres jovens após o início da atividade sexual e regride espontaneamente em 2 a 3 anos. Apesar da alta taxa de regressão, sabe-se que até 14% das NIC de baixo grau podem progredir, porém as que estão “destinadas à progressão” o fazem rapidamente, quase invariavelmente durante os dois primeiros anos do diagnóstico.
O relatório citológico contendo alterações sugestivas de lesão intra-epitelial de baixo grau deve ser seguido de exame colposcópico de todo o TGI. Cerca de 50% das alterações citológicas de baixo grau não possuem alteração colposcópica. Na presença de zona de transformação anormal ou outros achados vários (pólipos, condilomas), a biópsia dirigida pela colposcopia deve ser realizada para confirmação histológica. Em aproximadamente 30% das pacientes que tem biópsia direcionada por esfregaço de baixo grau a histologia é negativa. Em mulheres que foram diagnosticadas erroneamente pela citologia como tendo infecção por HPV, a combinação do exame colposcópico normal e teste viral negativo confere valor preditivo negativo maior que 98%. HPV diagnosticado apenas pela citologia cérvico-vaginal sem lesão colposcópica deve ser manejado com controles citológicos e colposcópicos semestrais.
Intervenção diagnóstica e/ou terapêutica deve ser realizada na persistência de anormalidade de baixo grau após seguimento por determinado período (12 a 18 meses), pois lesões de alto-grau em até 30% dos casos podem estar mascaradas. Nas lesões colposcópicas confirmadas histologicamente, pode-se optar por duas condutas: expectante e tratamento imediato. Enquanto o acompanhamento citológico de doença de baixo grau representa subtratamento, a destruição empírica de todos os NIC de baixo grau é supertratamento. Antes de se optar pela tipo de conduta, é necessário avaliar a extensão e profundidade da lesão, persistência do HPV e condições da mulher em relação ao acesso a centros médicos especializados.

Expectante – controle citocolposcópico de 6/6 meses. A colposcopia computadorizada pode ser útil, especialmente para armazenar e quantificar medidas das várias formas de imagens. Se houver qualquer indício de progressão, o tratamento deverá ser instituído. Uma vez que a lesão foi biopsiada, houve intervenção em sua história natural. A biópsia por si mesma pode ser curativa ao remover totalmente uma pequena lesão ou permitir resposta imune e/ou reação inflamatória, que pode erradicar a doença.
Tratamento imediato da lesão – pode ser realizado por métodos destrutivos ou excisionais.
Métodos destrutivos – para realizar a destruição física focal pode ser empregado o eletrocautério, criocirurgia ou ablação a laser. Também se pode utilizar destruição química com ácido tricloroacético (50-90%). Estas técnicas removem até 8 mm de profundidade tissular.
Métodos excisionais – mulheres com áreas extensas de NIC de baixo grau histológico e colposcopia insatisfatória devem realizar excisão por cirurgia de alta freqüência (CAF) devido ao risco de lesão de alto grau coexistente.

NIC de alto grau
Considerando a maior prevalência de NIC em portadoras do HIV, o teste sorológico deve ser oferecido às mulheres com NIC de alto grau46. Se algumas lesões de baixo grau podem ser seguramente seguidas, desde que a confiança e aderência da paciente possam ser assegurada, é essencial observar que a NIC 3 representa o precursor imediato do câncer, advogando pronto tratamento com confirmação histológica. A NIC de alto grau e aquela com envolvimento do canal são melhores tratadas através de métodos excisionais como cirurgia de alta freqüência. Entretanto, em pequenas lesões ectocervicais ou pacientes jovens com NIC 2, métodos destrutivos químicos e físicos podem ser utilizados. Apenas mulheres com lesão de alto grau citológico e colposcópica inequívocas podem ser tratadas por cirurgia de alta freqüência na base “see and treat” (ver e tratar) (Figs. 5.21, 5.22 e 5.23).
Cirurgia de alta freqüência (CAF), também denominada de LLETZ (Large loop excision of transformation zone), LEEP (loop electrosurgical excision procedure) ou eletrocirurgia. Pode ser utilizada tanto para pequenas exéreses como para conização (Fig. 5.19 e 5.20). Utilizando-se orientação colposcópica, a conização pode ser ajustada individualmente e a morbidade reduzida. O CAF pode ser realizado ambulatorialmente sob anestesia local. A conização clássica fica reservada para as colposcopias insatisfatórias (a JEC ou a lesão não podem ser vistas em sua totalidade); alteração glandular; suspeita de câncer invasivo e cérvice atrófica ou plana.Em julho de 2003, foi publicado o Consenso 2001 para tratamento das mulheres com neoplasia intra-epitelialcervicalda Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical (Fig. 5.24 e 5.25)

Seguimento
Avaliação citológica e colposcópica deve ser realizada semestralmente. Se a citologia for realizada mais cedo o processo reparador e reativo pode ser interpretado como anormal e levar a testes diagnósticos desnecessários e apreensão. A segunda avaliação deve ser obtida após 12 meses, se ambos forem negativos a paciente pode retornar para acompanhamento semestral até completar 2 anos. Na presença de alteração colposcópica, a biopsia é obrigatória.A taxa de recorrência da NIC pós-ablação ou excisão encontra-se ao redor de 10 a 15%28. As falhas no tratamento da NIC podem acontecer quando existe envolvimento glandular profundo, padrão mais provavelmente associado à NIC 3 ou lesões anatomicamente extensas.

Lesão latente
Não se trata infecção latente. O uso mais rotineiro de métodos de biologia molecular para diagnóstico do HPV, tem aumentado o número de pacientes positivas para o DNA viral que se apresentam sem lesões. O ideal é repetir o teste em 6-12 meses, pois 90% dos indivíduos levam até 18 meses para eliminar o vírus, ou seja, para negativar o teste.

Orientações para parceiros sexuais
O exame dos parceiros sexuais é importante na presença de lesões clínicas, mas não tem utilidade prática para o manejo da mulher que está infectada pelo HPV, porque o papel da reinfecção na persistência ou recidiva de lesões é mínimo 46.
Sempre esclarecer que apesar de tratar-se de doença sexualmente transmissível, outras formas de transmissão não foram definitivamente descartadas como fômites, assentos sanitários, etc. Além disso, o aparecimento de lesões atuais pode representar a reativação de uma infecção latente de longa duração, não implicando necessariamente em promiscuidade da paciente ou do parceiro. Tal cuidado é essencial para manter a confiabilidade e vida sexual adequada entre o casal. O uso de condom é recomendado principalmente na presença de lesões clínicas, consideradas altamente infectantes. Lesões subclínicas são consideradas pouco infectantes e o uso do condom é questionável se o parceiro sexual for único, uma vez que já houve exposição ao vírus anteriormente ao diagnóstico. Atualmente, acredita-se que a infecção latente não seja transmissível.

Infecção anal pelo HPV 
O modelo de infecção e história natural do câncer anal associado ao HPV assemelha-se muito ao que ocorre no câncer cervical. Como a cérvice, o ânus também possui área de união de diferentes epitélios como na cérvice – a junção anorretal e a zona de transformação- local de maior fragilidade cromossômica. A junção anorretal ocorre 2 a 4 centímetros da borda anal. Deve-se diferenciar a displasia anal em duas categorias: área perianal e dentro do canal. Na área perianal pode-se dar importância a verrugas, áreas de despigmentação, prurido e sangramento. Já, na lesão dentro do canal anal, geralmente não existem queixas a não ser nos casos invasivos (presença de sangue no papel higiênico, toalha ou movimento intestinal e dor). As fases do exame incluem: inspeção, exame digital, esfregaço anal e anuscopia.
Quem deveria ser rastreada para neoplasia intra-epitelial anal (NIA)

Mulheres com displasia genital
19% das em mulheres que apresentam NIC de alto grau tem NIA
57% das mulheres com tem neoplasia intra-epitelial genital múltipla possuem NIA
47% das mulheres com câncer invasivo possuem NIA 47

HPV nas Mulheres: Mulheres HIV positivas
26% tem citologia anal anormal 48

Para realização do esfregaço anal deve-se utilizar um swab úmido ou escovinha citológica, inserir 5 a 6 cm da borda anal, pressionar e rotacionar contra as paredes do reto enquanto remove a amostra. Sugere-se a coleta em posição lateral. A leitura é realizada como o esfregaço de Papanicolaou e o laudo pode ser fornecido pelo Sistema de Bethesda. Os componentes normais da zona de transformação anal são células colunares retais e metaplasia escamosa. Na anuscopia é utilizado ácido acético a 3% e a aparência das lesões anais são similares as cervicais. A biópsia não requer anestesia. Quanto ao tratamento das lesões de localização intra-anal, as neoplasias de baixo grau devem ser seguidas e as de alto grau requerem tratamento (ATA, crioterapia e/ou excisão). Na terapia das lesões perianais, pode-se optar por terapias aplicadas pelo próprio paciente como Imiquimode (3 vezes por semana por até 16 semanas) ou procedimentos realizados pelo médico (crioterapia, ATA e eletrocirurgia).

Situações Especiais

Gestação
A interpretação dos achados colposcópicos pode ser difícil nos estadios avançados da gravidez, pelo aspecto caricatural, presença de deciduose, protusão das paredes vaginais no campo visual e muco espesso. Algumas pacientes com NIC diagnosticado durante a gravidez não mostram persistência da NIC quando reavaliadas 6 semanas pós-parto, provavelmente devido a perda traumática do epitélio durante o parto. A única indicação para conização durante a gravidez é o diagnóstico de carcinoma microinvasor feito pela biópsia dirigida pela colposcopia. Nestes casos a conização é necessária para diferenciar pacientes com invasão estromal precoce que podem progredir a gestação até o termo sem risco apreciável, daquelas com carcinoma francamente invasivo na qual a interrupção da gestação deve ser discutida com a paciente.

Os principais pontos a serem lembrados são:

1. o controle citológico e colposcópico de todas as pacientes no início da gravidez são obrigatórios. Na presença de NIC, optar por conduta expectante com reavaliação citológica e colposcópica trimestral;
2. biópsia cervical pode ser feita com segurança em qualquer período da gravidez
3. conização cirúrgica durante a gravidez, salvo os casos com suspeita de microinvasão não é justificada devido ao alto risco de complicações como hemorragia, aborto, parto prematuro, aglutinação do colo e laceração do colo no parto.
4. cesariana não é justificada senão por causas fetais. Pacientes com NIC de alto grau podem ter um parto vaginal sem riscos de complicações.
5. o adiamento do tratamento até depois do parto parece ser o melhor tratamento para NIC de alto grau durante a gravidez.

Na gestação, as lesões condilomatosas poderão atingir grandes proporções, seja pelo aumento da vascularização, seja pelas alterações hormonais e imunológicas que ocorrem neste período. Como as lesões durante a gestação podem proliferar e tornar-se friáveis, muitos especialistas indicam a sua remoção nesta fase. Os tipos 6 e 11 podem causar papilomatose laringeal em recém-nascidos e crianças. Durante a gestação, o tratamento, quando instituído, deverá ser o mais conservador possível. Alguns agentes terapêuticos, como o 5-FU e a podofilina, são formalmente contra-indicados. Não se sabe, até o momento, se a via de transmissão é transplacentária, perinatal ou pós-natal. Não está estabelecido o valor preventivo da operação cesariana; portanto, esta não deve ser realizada baseando-se apenas na prevenção da transmissão do HPV para o recém-nascido. Apenas em raros casos, quando as lesões estão causando obstrução do canal de parto, ou quando o parto vaginal possa ocasionar sangramento excessivo, a operação cesariana poderá ser indicada.

Portadores do HIV
Pessoas imunossuprimidas em decorrência da infecção pelo HIV ou por outras razões podem não responder ao tratamento para o HPV como as imunocompetentes e podem acontecer recidivas mais freqüentes. O carcinoma escamoso pode surgir mais freqüentemente em imunossuprimidos, valorizando a biópsia de lesões neste grupo de pacientes. O tratamento para essas pacientes deve se basear nos mesmos princípios referidos para os HIV negativos.

CONCLUSÃO

O tratamento deve sempre levar em conta a conduta clínica mais satisfatória, permitindo flexibilidade para que exista conduta individualizada a partir dos recursos existentes. Atualização contínua é necessária de acordo com a luz dos novos conhecimentos da história natural da infecção pelo HPV nas Mulheres. A terapia mais excitante para NIC no horizonte é o uso de agentes quimiopreventivos que reverteriam as alterações pré-cancerosas, retornando o tecido alterado em normal.

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